瞄準(zhǔn)miRNA的抗癌火箭炮

2018-06-25 來源：癌圖騰標(biāo)簽：掌上醫(yī)生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護膚

摘要：miR-155/DLBCL小鼠模型的腫瘤大小顯示出顯著的差異，接受抗miRNA治療的小鼠腫瘤生長減慢，生存期延長。作者們進一步證實了這種特殊的治療比當(dāng)前人類疾病的治療方法毒性更小。

近日，發(fā)表在《自然》雜志上的一項研究中，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了一種新型的傳送平臺，利用腫瘤微環(huán)境的獨特特性其可以讓類似于miRNA鏡像的反義分子進入到癌細(xì)胞中。這些研究結(jié)果提出了開發(fā)以miRNA為基礎(chǔ)的抗癌藥物以及靶向性藥物傳遞的一種新模式。

自從發(fā)現(xiàn)microRNAs（miRNAs）在控制人類疾病中扮演著關(guān)鍵的角色以來，人們一直希望能夠?qū)⑦@些短片段的非編碼RNA分子轉(zhuǎn)化為癌癥的一種治療策略。但由于大量的生理和細(xì)胞屏障阻止了以miRNA為基礎(chǔ)的療法真正觸及腫瘤細(xì)胞，大大阻礙了這一有前景的應(yīng)用。

現(xiàn)在科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了一種新型的傳送平臺，利用腫瘤微環(huán)境的獨特特性其可以讓類似于miRNA鏡像的反義分子進入到癌細(xì)胞中。這些研究結(jié)果提出了開發(fā)以miRNA為基礎(chǔ)的抗癌藥物以及靶向性藥物傳遞的一種新模式。研究論文在線發(fā)表在《自然》（Nature）雜志上。

論文的資深作者、貝斯以色列女執(zhí)事醫(yī)療中心（BethIsraelDeaconessMedicalCenter）癌癥中心RNA醫(yī)學(xué)研究所(iRM)主任FrankSlack博士說：“我們一直在努力地證實當(dāng)某些關(guān)鍵的miRNAs在細(xì)胞中過表達(dá)時，它們會引起癌癥。在這篇論文中，我們現(xiàn)在顯示了一個新的癌癥治療靶點的適用性和有效性。”

在過去的10年里，Slack一直在調(diào)查miRNAs作為癌基因和腫瘤抑制基因的作用，闡明了一些miRNAs對于細(xì)胞生長、分裂、生存和遷移至關(guān)重要的一些過程的調(diào)控機制，所有這些都可以在癌癥中發(fā)生錯誤。他的研究工作揭示出一些miRNAs是癌癥中的有效靶點。

在這項新研究中，Slack和合著者構(gòu)建出了一種小鼠模型來研究一種叫做miR-155的miRNA分子。當(dāng)miR-155過表達(dá)時，可導(dǎo)致形成一種難于治療的血癌類型——彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)。“我們猜想借助于一種可與miR-155結(jié)合的反義分子，我們可以抑制miR-155的功能，”Slack說。當(dāng)與這一原始的分子結(jié)合時，反義分子可以關(guān)閉RNA的活性。但首先它必須要到達(dá)那里。

Slack說：“有許多重大的障礙阻礙了觸及這一腫瘤細(xì)胞靶標(biāo)。其中一些障礙包括腎臟對反義分子的清除以及它們在肝臟中的蓄積，肝臟可以吸收所有全身注入的藥物。并且，即便可以觸及目標(biāo)細(xì)胞，這些分子還必須能夠穿過細(xì)胞膜，避免被胞吞作用（endocytosis）降解。如果將我們的反義分子想象成彈頭，那我們還必須要找到合適的‘火箭’來將它確實地傳送到靶標(biāo)處。”

這種“火箭”事實上是攜帶低pH值誘導(dǎo)跨膜結(jié)構(gòu)的一種肽，這意味著只有在細(xì)胞處于低pH值的情況下時，這種肽才會插入到細(xì)胞膜中。腫瘤細(xì)胞提供了一個理想的環(huán)境。

Slack說：“不同于正常細(xì)胞是通過糖酵解和氧化磷酸化來生成能量，癌細(xì)胞在高速度的糖酵解之后生成了乳酸。這一獨特的特性導(dǎo)致了酸性的腫瘤微環(huán)境，這是關(guān)鍵所在。當(dāng)我們將我們的反義分子彈頭附著到這一pHLIP肽上時，它不僅成功地讓自身插入到了腫瘤細(xì)胞中，還將反義分子拖到了細(xì)胞內(nèi)?，F(xiàn)在這一‘彈頭’可以調(diào)度部署，真正地抑制miRNA的功能，控制癌癥生長。”

miR-155/DLBCL小鼠模型的腫瘤大小顯示出顯著的差異，接受抗miRNA治療的小鼠腫瘤生長減慢，生存期延長。作者們進一步證實了這種特殊的治療比當(dāng)前人類疾病的治療方法毒性更小。

Slack說：“有了這一傳送平臺，我們應(yīng)該能夠?qū)⑵渌腞NAs轉(zhuǎn)變?yōu)樗幬锟杉暗陌悬c。低pH值也是存在于腎病、心肌梗死、中風(fēng)和感染以及其他疾病中的一個問題。”

耶魯大學(xué)癌癥中心醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)系主任RoyHerbst博士說：“這一研究進展顯示出巨大的療效，且沒有任何的短期副作用。在FrankSlack的領(lǐng)導(dǎo)下，生物化學(xué)家、病理學(xué)家、生物醫(yī)學(xué)工程師和基礎(chǔ)科學(xué)家們展開了積極的合作，證實了跨學(xué)科轉(zhuǎn)化研究在推動生物醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn)走向患者醫(yī)療中所具有的巨大價值。希望這種治療變體形式可以很快地進入到臨床試驗。”

貝斯以色列女執(zhí)事醫(yī)療中心主任PierPaoloPandolfi博士說：“在這項新工作中，Slack博士邁出了至關(guān)重要的一步，演示了在未來幾年的癌癥治療中如何有效靶向一些miRNAs。miRNAs和其他的非編碼RNAs是我們尋求個體化癌癥治療最有前景的途經(jīng)，有了這一新型的傳遞平臺，我們將開始在人體中測試這些藥物。”

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