淋巴瘤是最常見的血液學(xué)惡性腫瘤，2013年，美國大約出現(xiàn)了79000名新病例。盡管患者的預(yù)后得到改善，但是復(fù)發(fā)仍然是常規(guī)細胞毒性療法的常見問題。最近，很多引發(fā)細胞性活動比如細胞凋亡，血管生成和細胞運動的基因和分子機制被更加清晰的描述出來。這些新的發(fā)現(xiàn)和高通量篩查技術(shù)的到來導(dǎo)致了很多靶向特定突變和/或解除對轉(zhuǎn)錄控制影響的化合物的發(fā)現(xiàn)。在本文中，研究者對引發(fā)淋巴瘤細胞進程并代表了潛在治療靶點的基因和分子活動進行概述，并對其簡潔的論述選擇生物標記的預(yù)后意義.

【使用伊匹單抗靶向TCR活化】

T淋巴細胞對機體免疫具有重要作用，同時也在抗感染和腫瘤治療中扮演著重要的角色。當抗原遞呈細胞和其主要組織相容性復(fù)合體（MHC）向T細胞受體遞呈腫瘤肽時，一系列連鎖的反應(yīng)將使APC表面的共刺激細胞受體CD28與B7分子相互活化。這種共同受體的相互作用是激活T細胞受體復(fù)合物必不可少的步驟，有助于T細胞發(fā)揮對癌癥細胞的免疫監(jiān)視功能。T細胞受體和共受體的活化也能導(dǎo)致效應(yīng)T細胞CTLA-4的上調(diào)，CTLA-4和CD28與B7發(fā)生競爭性結(jié)合而防止T細胞活化。因此，在正常情況下，T細胞具有清除自身和非自身抗原的作用（如圖1A），而CTLA4實際上是T細胞這種細胞毒性的負調(diào)控因子。

伊匹單抗是以CTLA4為靶向的人源性單抗，其作用是清除阻礙T細胞增殖的因素，使免疫系統(tǒng)產(chǎn)生清除腫瘤肽的反應(yīng)。在黑色素瘤和前列腺癌中，這種免疫療法延長了患者的緩解時間，因而促使研究者使用這種療法對包括淋巴瘤在內(nèi)的其他腫瘤進行治療。在對難治性、復(fù)發(fā)性非霍奇金淋巴瘤的一期臨床研究中，患者對3mg/kg的伊匹單抗耐受性好，使用該療法的患者，緩解期延長19-31個月。進行異基因造血干細胞移植的患者似乎對該藥也有較好的耐受性，因為該藥并沒有增加移植物抗宿主病的發(fā)生。這樣令人興奮的研究結(jié)果，促使研究者將該藥與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用于淋巴瘤患者的治療中。

【淋巴瘤的表觀遺傳學(xué)修飾】

乙?；徒M蛋白去乙酰化酶抑制劑

組蛋白乙?；D(zhuǎn)移酶介導(dǎo)的組蛋白乙酰化在人類基因轉(zhuǎn)錄方面扮演重要角色。乙?；粌H調(diào)節(jié)基于蛋白質(zhì)的組蛋白DNA核心轉(zhuǎn)錄，也調(diào)節(jié)非組蛋白的轉(zhuǎn)錄，如p53、c-myc、NF-κB、STAT3和HSP的轉(zhuǎn)錄，這些蛋白也是細胞完成復(fù)雜的生物學(xué)功能所必須的蛋白。由于異常的乙酰化和甲基化是許多淋巴瘤的重要標志，以組蛋白去乙?；笧榘邢虻闹委熕幬飳⒂兄诨謴?fù)患者異常的表觀遺傳學(xué)。臨床前研究已經(jīng)表明，組蛋白去乙酰化酶抑制劑可以誘導(dǎo)細胞凋亡和周期阻滯，并且增強細胞毒性T細胞對淋巴瘤細胞的殺傷。這些體內(nèi)外令人振奮的研究結(jié)果，促使了一些I/II期臨床研究的進行，目前已經(jīng)有兩種組蛋白去乙?；敢种苿┍慌鷾蕬?yīng)用于皮膚T細胞淋巴瘤的治療。

在一項促成FDA批準伏立諾他用于皮膚T細胞淋巴瘤治療的臨床研究中，伏立諾他以400mg/天的劑量應(yīng)用于至少兩次治療失敗的皮膚T細胞淋巴瘤患者。在這項研究中，單用伏立諾他的總緩解率為30%，中位進展時間大于6個月，中位緩解時間大約為5.5個月。

另外一種被FDA批準的組蛋白去乙?；敢种苿〧K288，其使用者的總緩解率大于30%，其中，r/r外周T細胞淋巴瘤和皮膚T細胞淋巴瘤的中位緩解時間為13.7個月。雖然最初的研究開始于T細胞非霍奇金淋巴瘤，但后來的研究發(fā)現(xiàn)，高度的組蛋白去乙?；舶l(fā)生于B細胞淋巴瘤。例如，兩種口服的組蛋白去乙?；敢种苿号帘人舅蚆ocetinostat，使r/r霍奇金淋巴瘤的緩解率達到了27-35%。同時，也有越來越多的證據(jù)表明，組蛋白去乙?；敢种苿┠芘c其他藥物協(xié)同作用，改善不同類型淋巴瘤患者的預(yù)后。

甲基化作用&甲基化藥物

腫瘤抑癌基因啟動區(qū)CpG（連接胞嘧啶和鳥嘌呤的磷酸二酯鍵）島的甲基化藥物可導(dǎo)致控制細胞周期的功能蛋白降低，誘導(dǎo)惡性淋巴細胞的增殖。甲基化藥物（HMA），比如阿扎胞苷和地西他濱，通過減少DNA甲基化，使沉默腫瘤抑癌基因恢復(fù)或抑制影響腫瘤發(fā)生的原癌基因。HMAs還可以通過使調(diào)節(jié)細胞生長的TGF-β蛋白啟動區(qū)甲基化，使淋巴細胞對化學(xué)療法療效敏感。這些結(jié)果促進了阿扎胞苷預(yù)激之后用R-CHOP治療新診斷DLBCL的I期研究。這一聯(lián)合療法耐受性良好，完全緩解率高（91%）。

在另一項不同I期研究中，地西他濱顯示對疾病穩(wěn)定性有輕度活性，沒有任何的CRs或PRs，而且缺乏治療后甲基化模式的可識別改變。盡管HMAs治療淋巴瘤的準確機制和最佳劑量需要進一步闡明，但是它們的使用受正在進行的研究支配。HMA的真正實用性可能依賴于與其它藥物的聯(lián)合，比如蛋白酶體抑制劑或HIDACi（2-丙基戊酸鈉），當前研究正在評估其療效。