與任何生物一樣，腫瘤也受自然選擇規(guī)則的支配。醫(yī)生們利用腫瘤的這一特性，開發(fā)了新的腫瘤療法。

大約六年前，意大利都靈大學(xué)（UniversityofTurin）的癌癥生物學(xué)家AlbertoBardelli遇到了研究上的瓶頸。他一直在研究癌癥的靶向治療——一種靶向特定促腫瘤生長(zhǎng)的突變的藥物。這一戰(zhàn)略似乎很有希望，一些病人也確實(shí)取得了驚人的療效。但是，不可避免地，腫瘤開始對(duì)這種藥物產(chǎn)生抵抗。Bardelli一次次見證了病人腫瘤的復(fù)發(fā)。Bardelli指出，就像是走進(jìn)了一個(gè)死胡同。問題不在于特定突變，而在于進(jìn)化本身。不幸的是，我們必須直面進(jìn)化——地球上最強(qiáng)大的力量之一。

研究人員早就知道腫瘤會(huì)進(jìn)化。隨著腫瘤的生長(zhǎng)，突變不斷產(chǎn)生，種群中出現(xiàn)基因表型完全不同的細(xì)胞。對(duì)化療藥物不起作用的細(xì)胞存活下來，并迅速增殖。因此，無論使用哪種藥物，腫瘤都能適應(yīng)，并逐漸形成藥物抵抗。科學(xué)家們難以追蹤這一過程，因?yàn)槠湓谌梭w內(nèi)花費(fèi)數(shù)年逐漸形成。倫敦弗蘭西斯克里克學(xué)院（FrancisCrickInstitute）癌癥研究人員CharlesSwanton表示，盡管醫(yī)生一直對(duì)病人說，腫瘤遵循達(dá)爾文定律，但學(xué)界并沒有足夠的證據(jù)支持這一結(jié)論。

但事情出現(xiàn)了轉(zhuǎn)機(jī)。隨著測(cè)序技術(shù)以及大規(guī)模臨床樣本和數(shù)據(jù)收集的進(jìn)展，科學(xué)家們一點(diǎn)點(diǎn)解析了癌癥進(jìn)化的軌跡，揭示了藥物抵抗的根源，以及如何克服這個(gè)問題?，F(xiàn)在科學(xué)家們有了越來越多的技術(shù)，能夠?qū)⑦@些生物知識(shí)轉(zhuǎn)化為臨床手段。

Bardelli指出，癌癥不斷變化，治療手段也需要隨之不斷改變。本著這種精神，他把實(shí)驗(yàn)室的研究方向轉(zhuǎn)移到癌癥進(jìn)化上。他的團(tuán)隊(duì)建立了直腸癌對(duì)聯(lián)合靶向藥物治療產(chǎn)生響應(yīng)的模型，利用該模型尋找可能阻斷藥物抵抗的機(jī)制。該模型顯示，追蹤和治療癌癥進(jìn)化的可能性很高。

生命之樹

癌細(xì)胞具有豐富的突變。2012年，Swanton等人對(duì)來自2名腎癌患者的多個(gè)活檢切片進(jìn)行序列測(cè)定。結(jié)果顯示，即使是來自同一個(gè)患者，也沒有兩個(gè)樣本的基因是一樣的。研究小組不僅檢查了原發(fā)性腫瘤，還研究了轉(zhuǎn)移瘤。在一個(gè)患者的樣本中，存在100多個(gè)突變，且僅有三分之一的突變是所有樣本共有的。

研究者們可以根據(jù)同一患者不同突變類型的癌癥細(xì)胞的關(guān)系，識(shí)別出進(jìn)化過程，畫成發(fā)育進(jìn)化樹，并追溯到同一個(gè)原始祖細(xì)胞。在首批惡性細(xì)胞中發(fā)生的突變，位于進(jìn)化樹的主干上，這些突變會(huì)存在于所有腫瘤細(xì)胞中。之后才發(fā)生的突變則僅會(huì)存在于進(jìn)化樹的分支上。Swanton表示，如果想清除腫瘤，就必須靶向進(jìn)化樹主干中的突變。

目前已經(jīng)有一些靶向主干突變的療法，這種療法往往在治療初期療效顯著。但之后，還是會(huì)形成抵抗。Swanton表示，常規(guī)的想法往往是腫瘤越小越好，但這種治療會(huì)遺留很多問題。這一過程會(huì)將耐藥細(xì)胞篩選留存下來。Swanton認(rèn)為，可以同時(shí)攻擊幾個(gè)主干突變，畢竟一個(gè)腫瘤細(xì)胞能抵抗幾種靶向不同突變的藥物的可能性非常小。

一種方法是聯(lián)用靶向治療。“理論上，聯(lián)合療法應(yīng)該有效。”約翰霍普金斯西德尼基梅爾癌癥中心（JohnsHopkinsSidneyKimmelComprehensiveCancerCenter）的癌癥遺傳學(xué)家BertVogelstei這樣說道。事實(shí)上，他和哈佛大學(xué)（HarvardUniversity）進(jìn)化生物學(xué)家MartinNowak對(duì)這一策略進(jìn)行建模發(fā)現(xiàn)，兩種藥物抵抗機(jī)制不同的靶向藥物聯(lián)用，足以控制轉(zhuǎn)移性癌癥。對(duì)于有很多轉(zhuǎn)移瘤的患者，Vogelstein建議采用三種藥物聯(lián)合治療。

研究人員已經(jīng)在臨床上測(cè)試靶向藥物組合。然而，Swanton指出，對(duì)于大多數(shù)突變并沒有靶向藥物?，F(xiàn)有藥物的聯(lián)用毒副作用是否明顯增強(qiáng)，也并不明確。所以Swanton目前聚焦免疫療法——幫助免疫系統(tǒng)識(shí)別和殺傷癌細(xì)胞。

免疫系統(tǒng)通過識(shí)別細(xì)胞表面的抗原，識(shí)別惡性細(xì)胞。癌細(xì)胞的基因缺陷有時(shí)會(huì)編碼能引起免疫響應(yīng)的抗原。但Swanton等人想知道的是，免疫系統(tǒng)對(duì)位于進(jìn)化樹主干和分支上的抗原響應(yīng)是否有差異。

今年4月發(fā)表的一篇論文中，Swanton等人癌癥基因圖譜數(shù)據(jù)庫(kù)（CancerGenomeAtlas，包含幾千個(gè)癌癥病人的基因數(shù)據(jù)）的分析發(fā)現(xiàn)，主干突變較多的患者，或者說，主干抗原和分支抗原比例較高的患者的生存期更長(zhǎng)。并且，攜帶較多主干突變的癌癥患者對(duì)免疫治療響應(yīng)更好。這一點(diǎn)完全符合邏輯，因?yàn)槊庖呦到y(tǒng)靶向主干抗原時(shí)，能殺傷大部分癌癥細(xì)胞。

這項(xiàng)研究仍處于初始階段，但Swanton現(xiàn)在正負(fù)責(zé)一項(xiàng)研究，確認(rèn)這一發(fā)現(xiàn)。該研究名為TRACERx（TrackingCancerEvolutionthroughTreatmentRX）——將隨訪850名肺癌患者的治療過程。該項(xiàng)目會(huì)記錄腫瘤的突變變化，確定肺癌的進(jìn)化軌跡，以及治療如何影響這一過程。

Swanton希望利用這些數(shù)據(jù)，籌集到足夠的資金，測(cè)試基于進(jìn)化的治療策略。一種方法是識(shí)別腫瘤中的免疫細(xì)胞，在實(shí)驗(yàn)室條件下培養(yǎng)這些細(xì)胞，然后將它們注入病人體內(nèi)，這種方法被稱為細(xì)胞過繼轉(zhuǎn)移?，F(xiàn)在已有研究者利用這種策略培養(yǎng)靶向特定抗原的免疫細(xì)胞，但Swanton等人會(huì)選擇靶向主干抗原的免疫細(xì)胞。

這種策略費(fèi)用極高，但比起一個(gè)個(gè)靶向治療最終失敗，這種策略成本相對(duì)低。Swanton指出，每個(gè)療程的治療，基本要花費(fèi)1萬(wàn)到10萬(wàn)美元。如果研究人員能夠開發(fā)一種治療轉(zhuǎn)移性癌癥的療法，那么整個(gè)成本-收益模型和健康經(jīng)濟(jì)模型會(huì)發(fā)生翻天覆地的變化。從整體來看，是有助于降低癌癥的診療成本的。

細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手

利用癌癥細(xì)胞的進(jìn)化規(guī)律，可幫助免疫系統(tǒng)清除癌癥細(xì)胞。美國(guó)Moffitt癌癥中心（MoffittCancerCenter）分子腫瘤學(xué)專家RobertGatenby設(shè)立了一個(gè)不那么遙遠(yuǎn)的目標(biāo)：他希望幫助病人與癌共存。上世紀(jì)90年代早期，Gatenby就開始思考癌癥進(jìn)化的問題，當(dāng)時(shí)他就職于費(fèi)城?？怂共趟拱┌Y中心（FoxChaseCancerCenter）。他見過太多癌癥復(fù)發(fā)的病人，他覺得這不像是個(gè)生物問題，更像是一種詛咒。“無論你多努力，癌癥總會(huì)卷土重來。”但當(dāng)他開始從進(jìn)化的角度思考癌癥時(shí)，這個(gè)問題就可以理解了。

Gatenby開始嘗試對(duì)癌癥的最佳治療策略進(jìn)行數(shù)學(xué)建模。他的模型表明，許多腫瘤學(xué)家使用了錯(cuò)誤的治療策略。通常情況下，醫(yī)生會(huì)選擇給予患者最大劑量的化療，以殺死最多的腫瘤細(xì)胞，希望在出現(xiàn)抵抗前消滅腫瘤。

但從近幾年的研究表明，在接受治療以前，耐藥細(xì)胞株就已經(jīng)存在。只不過，耐藥細(xì)胞的數(shù)量較少，這是因?yàn)槟退幱写鷥r(jià)，會(huì)影響細(xì)胞的機(jī)能。然而，大量化療后，耐藥細(xì)胞比敏感細(xì)胞更有生存優(yōu)勢(shì)。為了解釋這個(gè)問題，Gatenby把耐藥比喻成傘：如果下雨了，傘是很有用的。但如果不下雨，傘是一個(gè)負(fù)擔(dān)。Gatenby認(rèn)為，可以利用細(xì)胞群之間的競(jìng)爭(zhēng)，管理化療劑量和試劑。

最近，他使用兩種乳腺癌小鼠模型測(cè)試這一想法的可行性。當(dāng)他給對(duì)照組小鼠使用常規(guī)最大劑量化療藥物紫杉醇，治療停止后，腫瘤很快復(fù)發(fā)。他們也曾嘗試過，當(dāng)腫瘤開始縮小時(shí)，停止化療，療效也沒有提高。第三組小鼠起初接受最高劑量的化療，但一旦動(dòng)物腫瘤開始縮小，就減輕劑量。第三組治療方法療效最好，小鼠存活率最高，五分之三的小鼠可以完全停掉化療藥物。這種療法根據(jù)腫瘤的響應(yīng)調(diào)整，保持藥物抵抗和敏感細(xì)胞之間的平衡（圖“進(jìn)化策略”）。Gatenby的合作者，亞利桑那州立大學(xué)（ArizonaStateUniversity）的生物學(xué)家CarloMaley表示，這是癌癥生物學(xué)一個(gè)令人振奮的進(jìn)展，因?yàn)檫@種療法治療非常簡(jiǎn)單。

2015年5月，Moffitt癌癥中心開展了試點(diǎn)研究，測(cè)試這種適應(yīng)性療法能否幫助治療前列腺癌。醫(yī)生們會(huì)監(jiān)測(cè)病人的PSA（prostatespecificantigen,前列腺特異抗原）——前列腺癌進(jìn)展的標(biāo)志物。然后，根據(jù)檢測(cè)結(jié)果，確定是使用常規(guī)治療或是停止治療。研究人員研究了過去的間歇療法，不過間歇療法遵循嚴(yán)格的周期控制。適應(yīng)性治療中，治療周期由腫瘤響應(yīng)決定。Gatenby也計(jì)劃使用試驗(yàn)中的分子學(xué)和臨床數(shù)據(jù)來建立電腦模型，以用于指導(dǎo)未來的適應(yīng)性治療。

雙重束縛

很多基于癌癥進(jìn)化理論的療法的研究正在進(jìn)行中。1月，馬薩諸塞州總醫(yī)院胸部腫瘤學(xué)家JeffreyEngelman等人在《新英格蘭醫(yī)學(xué)期刊》（TheNewEnglandJournalofMedicine）中詳細(xì)解析了一位52歲轉(zhuǎn)移性肺癌女性患者的案例。該患者的腫瘤中ALK蛋白出現(xiàn)突變，因此醫(yī)生首先使用克里唑蒂尼阻斷ALK蛋白的作用。前18個(gè)月，患者響應(yīng)良好。但后來癌癥復(fù)發(fā)。第二代療法也失敗了，所以醫(yī)生開始使用仍處于臨床試驗(yàn)的第三代療法。三代療法在最初一段時(shí)間有效，但不到一年，該患者出現(xiàn)肝臟衰竭，不得不住院治療。然后醫(yī)生發(fā)現(xiàn)，三代治療使患者的腫瘤出現(xiàn)了一個(gè)新的突變，該突變讓腫瘤再次對(duì)克里唑蒂尼敏感了起來。當(dāng)他們?cè)俅问褂每死镞虻倌嶂委煏r(shí)，患者的肝臟恢復(fù)了，病情有了好轉(zhuǎn)，最后順利出院。

對(duì)于Engelman博士等人來說，該患者對(duì)唑蒂尼恢復(fù)敏感是個(gè)幸運(yùn)的意外。但研究人員可以刻意地使用這種策略來治療腫瘤。Gatenby稱這策略為進(jìn)化的雙重束縛，他這樣解釋道：如果你通過引進(jìn)鷹來控制老鼠的數(shù)量，那么那些喜歡躲藏在草叢中的老鼠就獲得了生存優(yōu)勢(shì)。此時(shí)，你再引進(jìn)蛇來對(duì)付那些愛隱蔽在草叢中的老鼠，那么喜歡在開闊空間活動(dòng)的老鼠就獲得了生存優(yōu)勢(shì)。這時(shí)，再引入鷹，就能有效解決這些老鼠。同樣的想法也適用于癌癥。使用療法A，留下對(duì)療法B更敏感的細(xì)胞。然后，療法A和療法B交替使用。Gatenby表示，這并不是簡(jiǎn)單的打地鼠，而是有效利用了癌癥的動(dòng)態(tài)進(jìn)化特點(diǎn)。

澳大利亞PeterMacCallum癌癥中心的癌癥研究人員BenSolomon也計(jì)劃測(cè)試這一策略的有效性。很多肺癌患者攜帶EGFR基因突變。現(xiàn)在市面上已有一些通過認(rèn)證的、靶向EGFR突變的藥物，但腫瘤易對(duì)這些藥物產(chǎn)生耐藥性。大約一半的病人中，對(duì)這類藥物的抵抗是由T790M引起。去年，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了一種抑制常規(guī)EGFR突變和T790M突變的藥物osimertinib，但對(duì)該藥物起響應(yīng)的患者往往會(huì)在一年內(nèi)復(fù)發(fā)。

Solomon等人計(jì)劃研究患者對(duì)osimertinib的響應(yīng)情況，同時(shí)通過追蹤血液中的腫瘤DNA，監(jiān)測(cè)耐藥性。研究人員期望看到T790M突變的減少。當(dāng)這種情況發(fā)生時(shí)，他們會(huì)切換到不抑制T790M的第一代EGFR抑制劑。然后，當(dāng)T790M突變水平上升時(shí)，研究人員再適用osimertinib。Solomon認(rèn)為，這將延緩對(duì)osimertinib耐藥性的出現(xiàn)。他希望這項(xiàng)試驗(yàn)?zāi)芎芸飓@得最終批準(zhǔn)。

沒人能保證這些策略會(huì)湊效。但即使實(shí)驗(yàn)失敗，試驗(yàn)結(jié)果將幫助研究人員校正理論，并解開一些謎題。例如，腫瘤中不同基因的細(xì)胞如何互動(dòng)？細(xì)胞環(huán)境又起到了什么作用？波士頓哈佛醫(yī)學(xué)院（HarvardMedicalSchool）的研究人員KorneliaPolyak指出，癌癥研究者往往聚焦在細(xì)胞內(nèi)的突變上，并沒有考慮到這些突變的細(xì)胞可能會(huì)影響其周圍的細(xì)胞。她認(rèn)為，這還是一塊有待開發(fā)的處女地。

腫瘤的動(dòng)態(tài)變化非常復(fù)雜，但Engelman并不氣餒。臨床分析將有助于研究人員了解這種復(fù)雜性。他指出，這些研究幫助我們一步步接近正確答案。比起試驗(yàn)失敗來，一無所知更讓人沮喪。