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CD200R信號調(diào)節(jié)腫瘤特異性T細(xì)胞免疫反應(yīng)

2018-02-01 來源: 抗癌衛(wèi)士  標(biāo)簽: 掌上醫(yī)生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護(hù)膚
摘要:為了證明CD200抑制腫瘤生長的效應(yīng)是源于CD200R信號通路,作者構(gòu)建了CD200R缺失突變的小鼠。

 腫瘤相關(guān)的炎癥與免疫反應(yīng)是腫瘤微環(huán)境中調(diào)節(jié)腫瘤生長,發(fā)育以及惡化的關(guān)鍵因子。腫瘤相關(guān)的髓系細(xì)胞(TAMC)對其血管的生成、擴(kuò)散以及T細(xì)胞反應(yīng)等具有重要的影響。因此,找到調(diào)控TAMC的關(guān)鍵信號通路對于開發(fā)癌癥的免疫療法是十分有意義的。此前研究發(fā)現(xiàn),CD200-CD200R的相互作用可能對于腫瘤的生長與惡化有一定的作用。

 
什么是CD200(OX-2)
 
CD200(OX-2)是IG超家族的一員,它含有兩個(gè)胞外Ig結(jié)構(gòu)域以及一個(gè)作用不明的胞內(nèi)段基序。CD200在大量細(xì)胞表面均有表達(dá),包括B細(xì)胞以及激活后的T細(xì)胞。CD200R,即CD200的受體,也是Ig超家族的一員,它主要表達(dá)于中性粒細(xì)胞,巨噬細(xì)胞以及桿狀細(xì)胞。體外實(shí)驗(yàn)表明,CD200R的激活能夠抑制髓系細(xì)胞的活性。與大多數(shù)Ig超家族成員不同,CD200R缺少ITIM結(jié)構(gòu)域,但其擁有一個(gè)67aa的胞內(nèi)段,其中含有三個(gè)酪氨酸殘基。在被CD200R激活之后,第三個(gè)酪氨酸將會被磷酸化,之后將會引發(fā)胞內(nèi)DOK-1與DOK-2的聚集與磷酸化。兩者隨后與RasGAP以及SHIP結(jié)合。在巨噬細(xì)胞與桿狀細(xì)胞中,這一反應(yīng)能夠抑制ERK、JNK以及P38的磷酸化。小鼠試驗(yàn)表明,CD200R在巨噬細(xì)胞中的激活能夠抑制自體免疫反應(yīng)。這些結(jié)果說明CD200-CD200R信號參與抑制了髓系細(xì)胞的功能。
 
CD200在東腫癌癥細(xì)胞中也有表達(dá)
 
CD200在多種癌癥細(xì)胞中也有表達(dá),包括黑色素瘤。一般認(rèn)為CD200具有促腫瘤化的效應(yīng)。然而,這一結(jié)論是基于同種異體的模型試驗(yàn)得出的。此前研究利用同源的小鼠腫瘤模型,發(fā)現(xiàn)CD200可能能夠抑制腫瘤的生長以及惡化。為了進(jìn)一步研究CD200R信號在腫瘤發(fā)生中的作用,來自俄亥俄州立大學(xué)的Xue-FengBai課題組進(jìn)行了深入研究。
 
首先,作者將正常的B16黑色素瘤細(xì)胞與過表達(dá)CD200的B16細(xì)胞移植入B6小鼠體內(nèi),經(jīng)過檢測,發(fā)現(xiàn)過表達(dá)CD200能夠明顯抑制腫瘤的生長。之后,作者對不同的腫瘤組織進(jìn)行分析,發(fā)現(xiàn)CD200過表達(dá)的腫瘤組織中含有更高水平的CD4與CD8T細(xì)胞。進(jìn)一步分析后,作者發(fā)現(xiàn)這部分浸潤的CD4T細(xì)胞主要成分為Treg細(xì)胞以及Th1細(xì)胞;另外,在CD200陽性的腫瘤中CD8T細(xì)胞的比例也有明顯升高。因此,CD200的表達(dá)的確能夠影響腫瘤相關(guān)T細(xì)胞的反應(yīng)。
 
進(jìn)一步,為了證明CD200抑制腫瘤生長的效應(yīng)是源于CD200R信號通路,作者構(gòu)建了CD200R缺失突變的小鼠。通過腫瘤移植的試驗(yàn),作者發(fā)現(xiàn)在CD200R缺失突變的小鼠中CD200陽性的腫瘤生長速率明顯提高,而CD200陰性的腫瘤在兩種小鼠中的生長速率基本一致。之后,作者發(fā)現(xiàn)在CD200R缺失突變體小鼠中,髓系細(xì)胞的增殖以及腫瘤的血管生成反應(yīng)都明顯增強(qiáng)。另外,CD200R的缺失也能夠?qū)е翪D200陽性腫瘤組織中T細(xì)胞反應(yīng)水平的下降。
 
綜上,作者證明了CD200通過調(diào)節(jié)CD200R信號通路能夠起到促進(jìn)腫瘤特異性T細(xì)胞免疫反應(yīng)的作用。
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