葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑
由于葡萄糖具有極性親水性，它不能穿透疏水性的細(xì)胞膜，因此需要借助一類(lèi)特殊的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體(GlucoseTransporters，GLUT)。腫瘤細(xì)胞的GLUT表達(dá)顯著上調(diào)，這表明腫瘤細(xì)胞將葡萄糖作為主要的ATP能量來(lái)源。腫瘤大量消耗葡萄糖必然加大了葡萄糖的攝入量，最終加劇葡萄糖代謝。
研究發(fā)現(xiàn)，ATP過(guò)量表達(dá)與腫瘤的惡性程度、侵襲性和不良預(yù)后密切相關(guān)。我們列舉了多種GLUT-1抑制劑，例如不可逆抑制劑(WZB117和Phloretin根皮素)、diclofenac(雙氯芬酸)、apigegnin、fasentin、STF-31、以及臨床獲批
藥物ritonavir。
WZB117和Phloretin是GLUT1的不可逆性抑制劑，可以顯著降低葡萄糖的攝入量和細(xì)胞內(nèi)的ATP水平，從而抑制糖酵解和細(xì)胞生長(zhǎng)。補(bǔ)給外源性ATP可以緩解腫瘤細(xì)胞的WZB117-誘導(dǎo)性細(xì)胞毒性，這表明WZB117等GLUT抑制劑通過(guò)降低細(xì)胞內(nèi)ATP水平抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。
Diclofenac除了具有抗炎癥作用和抗腫瘤活性(由COX-1和COX-2介導(dǎo))外，還是一種GLUT-1抑制劑。最近研究表明，Diclofenac可以有效抑制黑色素瘤細(xì)胞攝入葡萄糖。與Diclofenac相同，天然產(chǎn)物黃酮類(lèi)化合物apigenin也是一種GLUT-1抑制劑。
先前有人推測(cè)apigenin可能通過(guò)細(xì)胞周期阻滯來(lái)發(fā)揮抗腫瘤活性，但是最近研究發(fā)現(xiàn)apigenin可以顯著抑制GLUT-1的表達(dá)，從而降低人類(lèi)胰腺癌細(xì)胞的葡萄糖攝入。查閱臨床試驗(yàn)官方網(wǎng)站可以發(fā)現(xiàn)，有一項(xiàng)旨在研究apigenin對(duì)結(jié)直腸癌復(fù)發(fā)影響的臨床試驗(yàn)(NCT00609310)，不過(guò)該項(xiàng)試驗(yàn)尚未開(kāi)展。
流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，抗HIV“雞尾酒”可以顯著降低某些腫瘤的發(fā)病率，HIV蛋白酶抑制劑具有抗腫瘤活性？研究發(fā)現(xiàn)，Ritonavir可以誘導(dǎo)多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞(McBrayer)和卵巢癌細(xì)胞(Kumar)凋亡。卵巢癌組織中的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體高水平表達(dá)(GLUT1和GLUT3)與不良預(yù)后密切相關(guān)。
盡管Ritonavir對(duì)卵巢癌細(xì)胞的凋亡誘導(dǎo)作用可能與PI3K/Akt通路受抑制相關(guān)，但是有證據(jù)表明Ritonavir可以抑制胰島素依賴型GLUT4活性。多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞研究結(jié)果表明，GLUT8和GLUT11是細(xì)胞增殖和存活所必需的，GLUT4是細(xì)胞葡萄糖代謝(ATP產(chǎn)生)所必需的。
體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制可以下調(diào)ATP依賴性p-糖蛋白泵水平，從而升高腫瘤細(xì)胞的化療敏感性。Ritonavir可以升高多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞對(duì)doxorubicin的敏感性。部分腫瘤細(xì)胞因?yàn)镻-糖蛋白過(guò)量表達(dá)而產(chǎn)生daunorubicin耐藥性，GLUT-1抑制劑phloretin可以降低這些腫瘤細(xì)胞對(duì)daunorubicin的耐藥性。
相比于上述對(duì)GLUT-1靶向性不強(qiáng)的分子或作用機(jī)制復(fù)雜的天然產(chǎn)物，fasentin是一種小分子GLUT-1選擇性抑制劑。研究發(fā)現(xiàn)，fasentin可以與葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體的特異性位點(diǎn)結(jié)合，限制細(xì)胞對(duì)葡萄糖和營(yíng)養(yǎng)的攝取，從而提升細(xì)胞對(duì)FAS和腫瘤壞死因子凋亡-誘導(dǎo)配體(TRAIL)的敏感性。
盡管fasentin自身不能誘導(dǎo)細(xì)胞死亡，但是它為尋找高效非天然產(chǎn)物葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑起了個(gè)好頭，例如STF-31就具有合成致死活性。
葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體-1與腎癌
腎細(xì)胞癌(renalcellcarcinoma，RCC)就是代謝通路在腫瘤中發(fā)揮重要作用的最好例證。腎細(xì)胞癌是典型的缺氧性腫瘤，主要依靠糖酵解獲得ATP。例如，腫瘤抑制
琥珀酸脫氫酶(SDH)和
延胡索酸水化酶(FH)受到抑制或功能障礙會(huì)造成下游底物聚集(琥珀酸和延胡索酸)。
它們是代謝信號(hào)物質(zhì)，可以抑制脯氨酰羥化酶(PHD)的活性。這些羥化酶是預(yù)防HIF-1α積累所必需的。HIF-1α積累會(huì)誘發(fā)VEGF、TGF-β、PDGF、GLUT1和EPO基因的過(guò)量表達(dá)，從而促進(jìn)血管新生、細(xì)胞分化、細(xì)胞遷移和細(xì)胞增殖。特別是，GLUT1過(guò)量表達(dá)會(huì)使腫瘤細(xì)胞對(duì)葡萄糖“上癮”。
腎細(xì)胞癌是成年人最常見(jiàn)的腎臟癌癥，約占90-95%。腎細(xì)胞癌細(xì)胞對(duì)化療、放療和免疫療法的耐藥性很強(qiáng)。最近，新型靶向治療藥物已經(jīng)取得了突破性進(jìn)展，例如舒尼替尼(Sutent)和索拉非尼(Nexavar)。
在大多數(shù)腎細(xì)胞癌患者中，vonHippel–Lindau(VHL)腫瘤抑制基因是失活的，這會(huì)造成HIF-1α積累，以及腫瘤細(xì)胞對(duì)GLUT1的高度依賴。因此，我們可以據(jù)此設(shè)計(jì)具有合成毒性的GLUT1抑制劑，用來(lái)治療VHL失活性的腎細(xì)胞癌患者。
STF-31是一種小分子GLUT1抑制劑，它具有很大的改造潛力，特備是針對(duì)VHL失活的腫瘤細(xì)胞。動(dòng)物模型研究發(fā)現(xiàn)，STF-31可以用VHL依賴性方式抑制葡萄糖的攝入和ATP的產(chǎn)生，從而誘導(dǎo)細(xì)胞死亡，最終抑制腫瘤生長(zhǎng)。因?yàn)檎＝M織中也存在GLUT受體，因此高劑量GLUT抑制劑可能會(huì)引發(fā)系統(tǒng)性毒性。
然而，低劑量GLUT抑制劑可以通過(guò)降低細(xì)胞內(nèi)ATP水平和下調(diào)MDR轉(zhuǎn)運(yùn)體表達(dá)水平升高細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性，但不會(huì)產(chǎn)生系統(tǒng)性毒性。因此，在低劑量服藥情況下可以將GLUT抑制劑和細(xì)胞毒性藥物聯(lián)合使用，用來(lái)預(yù)防和治療化療耐藥性。
己糖激酶抑制劑
葡萄糖一旦跨過(guò)細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)，就會(huì)發(fā)生磷酸化作用，形成葡萄糖-6-磷酸(G6P)。這是糖酵解的第一個(gè)關(guān)鍵步驟，由同工酶己糖激酶(hexokinase)催化完成。己糖激酶通過(guò)磷酸化將非離子化葡萄糖轉(zhuǎn)化為葡萄糖-6-磷酸，葡萄糖-6-磷酸不是葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體的底物，所以葡萄糖就被困在細(xì)胞中了。
氯尼達(dá)明(Lonidamine)是一種吲哚衍生物，作為口服己糖激酶抑制劑和抗錐蟲(chóng)藥物。研究發(fā)現(xiàn)，氯尼達(dá)明具有抗腫瘤活性，它可以將己糖激酶與線粒體解耦連，目前已經(jīng)進(jìn)入臨床前和臨床實(shí)驗(yàn)階段。臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，氯尼達(dá)明單獨(dú)用藥時(shí)治療效果并不明顯。
然而，氯尼達(dá)明用藥與化療聯(lián)合進(jìn)行時(shí)治療效果較好。例如，氯尼達(dá)明與表柔比星(epirubicin)聯(lián)合用藥可以緩解乳腺癌對(duì)表柔比星的耐藥性。氯尼達(dá)明同樣可以提高卵巢癌和肺癌的化療敏感性，結(jié)果雖然喜人但是并不嚴(yán)謹(jǐn)，這表明仍需開(kāi)展進(jìn)一步深入的研究。
惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤是一種特別依賴糖酵解的腫瘤，那是否可以將線粒體耦連己糖激酶作為氯尼達(dá)明治療的靶點(diǎn)？臨床研究發(fā)現(xiàn)，氯尼達(dá)明作為放療增敏劑和放化療增敏劑(XRT和temizolamide)可以有效治療惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤，升高腫瘤患者存活率。
最近，氯尼達(dá)明已經(jīng)用于前列腺良性增生治療，但是治療過(guò)程中出現(xiàn)了藥物相關(guān)肝臟毒性，相關(guān)治療研究工作因此被叫停。檢索可以發(fā)現(xiàn)，目前并沒(méi)有正在開(kāi)展的氯尼達(dá)明臨床試驗(yàn)。然而，大家對(duì)氯尼達(dá)明的興趣并沒(méi)有消減，目前正在試圖通過(guò)改變劑型以降低其器官毒性。
2-脫氧-D-葡萄糖(2-DG)和3-溴丙酮酸(3-BP)是己糖激酶-II的小分子抑制劑，可以通過(guò)降低細(xì)胞內(nèi)ATP水平升高細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性。2-脫氧-D-葡萄糖是一種葡萄糖類(lèi)似物，可以進(jìn)入細(xì)胞并通過(guò)磷酸化作用形成2-DG-P。然而，2-DG-P是一種“終結(jié)”物質(zhì)，不能參與進(jìn)一步的代謝反應(yīng)，從而阻斷糖酵解的進(jìn)行。
體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，2-脫氧-D-葡萄糖單獨(dú)使用時(shí)治療效果十分有限，因?yàn)閮?nèi)源性葡萄糖會(huì)與其競(jìng)爭(zhēng)己糖激酶的活性位點(diǎn)。不過(guò)，2-脫氧-D-葡萄糖與adriamycin和paclitaxel聯(lián)合使用時(shí)，它可以顯著提升后者的抗腫瘤活性，其作用機(jī)制可能與降低細(xì)胞內(nèi)ATP水平和抑制多藥耐藥泵相關(guān)，因?yàn)樗幬锿馀判枰拇罅緼TP。
曲妥單抗(Trastuzumab)是一種人源化的單克隆抗ErbB2抗體，研究發(fā)現(xiàn)它可以有效緩解ErbB2陽(yáng)性乳腺癌患者的病情。然而，在治療過(guò)程中腫瘤會(huì)出現(xiàn)針對(duì)曲妥單抗的獲得性耐藥，這是曲妥單抗的一大主要缺點(diǎn)。最近證據(jù)表明，腫瘤對(duì)曲妥單抗的耐藥性主要與葡萄糖攝入增加和乳酸產(chǎn)生有關(guān)。
研究發(fā)現(xiàn)，2-脫氧-D-葡萄糖可以提升曲妥單抗耐藥性細(xì)胞對(duì)曲妥單抗的敏感性，這表明聯(lián)合用藥可能是一種有效的乳腺癌治療策略。2-脫氧-D-葡萄糖目前已經(jīng)進(jìn)入一期臨床試驗(yàn)，它的耐受性很好且毒性較小。
3-溴丙酮酸(3-BP)是丙酮酸的類(lèi)似物，是己糖激酶和3-甘油醛磷酸脫氫酶的抑制劑，這兩種酶在糖酵解中發(fā)揮了重要作用。臨床前研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)肝動(dòng)脈灌注給藥時(shí)，3-BrPA對(duì)肝內(nèi)和肝外腫瘤有很好的治療效果，而且沒(méi)有明顯的毒性。
Cardaci等研究發(fā)現(xiàn)，3-BP可以通過(guò)抑制谷氨酰胺代謝發(fā)揮毒性作用，谷氨酰胺代謝是腫瘤細(xì)胞的另一個(gè)非線粒體性ATP能量來(lái)源。盡管谷氨酰胺可以替代腫瘤細(xì)胞的葡萄糖，但是在谷氨酰胺不存在的情況下，3-BP在體外仍有很強(qiáng)的的細(xì)胞毒性。
丙酮酸激酶M2(PKM2)抑制
在糖酵解的倒數(shù)第二步由丙酮酸激酶(pyruvatekinase)催化完成，磷酸烯醇丙酮酸(PEP)轉(zhuǎn)化為丙酮酸。丙酮酸激酶有四個(gè)亞型：L、R、M1和M2，其中M2是腫瘤細(xì)胞丙酮酸激酶的主要亞型。有趣的是，相比其他亞型丙酮酸激酶，PKM2(丙酮酸激酶M2)的活性很低，這會(huì)造成糖酵解上游中間產(chǎn)物的積累。
這些中間產(chǎn)物可以經(jīng)磷酸戊糖途徑轉(zhuǎn)化為核糖-5-磷酸等大分子合成的底物。盡管PKM2抑制會(huì)抑制腫瘤的發(fā)展，但是PKM2催化磷酸烯醇丙酮酸生成丙酮酸是ATP產(chǎn)生的關(guān)鍵步驟，是能量穩(wěn)態(tài)維持必不可少的。
紫草素(Shikonin)是一種具有抗腫瘤活性
中藥萘醌衍生物。紫草素通過(guò)產(chǎn)生活性氧(ROS)抑制腫瘤細(xì)胞PKM2的表達(dá)，具體機(jī)制可能與358位胱氨酸殘基氧化相關(guān)。紫草素治療膀胱癌的研究已經(jīng)進(jìn)入臨床二期階段，但是迄今為止尚沒(méi)有數(shù)據(jù)報(bào)告。
因?yàn)橄啾日＝M織，在腫瘤細(xì)胞中M2亞型丙酮酸激酶更為常見(jiàn)，所以PKM2已經(jīng)成為藥物治療的潛在靶點(diǎn)?；贛TT法的小分子藥物高通量篩選結(jié)果顯示，抑制率為50%分子的命中率約占7%。盡管已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了PKM2抑制劑，但是它對(duì)M1亞型丙酮酸激酶的選擇性不佳。
理論上，高效的PKM2抑制劑可以完全抑制糖酵解代謝和ATP產(chǎn)生。不過(guò)，這些選擇性不強(qiáng)的PKM2抑制劑可能對(duì)其他亞型的丙酮酸激酶有很好的靶向性，或者可以與其他細(xì)胞毒性藥物聯(lián)合使用。
紫草素及其類(lèi)似物(例如alkannin紫草紅)是一種天然染料和食品添加劑，在中國(guó)中藥領(lǐng)域已經(jīng)使用了很多年。研究發(fā)現(xiàn)，紫草素和紫草紅均能有效抑制PKM2，但對(duì)PKM1或丙酮酸激酶-L(PKL)沒(méi)有抑制作用，從而限制糖酵解和ATP的產(chǎn)生。這兩種分子藥物對(duì)人類(lèi)皮膚癌細(xì)胞有化學(xué)預(yù)防作用。但是，目前在美國(guó)并沒(méi)有關(guān)于紫草素和紫草紅的臨床試驗(yàn)。
關(guān)于老藥新用有一個(gè)很好的例子，奧利司他(orlistat)是胃腸道脂肪酶和脂肪酸合成酶(FASN)抑制劑，主要用于
減肥，然而研究發(fā)現(xiàn)奧利司他還具有抗腫瘤活性。最近研究發(fā)現(xiàn)，奧利司他可以抑制卵巢癌細(xì)胞(SKOV3)PKM2的活性，這表明在卵巢癌治療領(lǐng)域有潛在的應(yīng)用價(jià)值。
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