大多數(shù)情況下，諸如CTLA4和PD-1的細(xì)胞表面受體就像汽車(chē)的“剎車(chē)”，使免疫系統(tǒng)在正常情況下能夠反應(yīng)平和，避免其對(duì)健康組織進(jìn)行攻擊以及引起自身免疫性疾病。阻斷PD-1能夠使得“疲憊”的T細(xì)胞再次“振作”起來(lái)，從而在臨床上改善免疫系統(tǒng)對(duì)慢性感染以及癌癥的控制。然而，阻斷PD-1僅僅能夠暫時(shí)提高“疲憊”T細(xì)胞的生理活性，并不能將“疲憊”T細(xì)胞轉(zhuǎn)化為功能持久的記憶T細(xì)胞。

 

　　最近，賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院著名的微生物學(xué)教授E.JohnWherry和他的同事在小鼠模型上通過(guò)阻斷PD-L1實(shí)現(xiàn)了“疲憊”T細(xì)胞的“重振”并發(fā)現(xiàn)由這些T細(xì)胞轉(zhuǎn)化所得到的記憶細(xì)胞少之又少。阻斷PD-L1之后，如果病毒抗原的濃度依然很高的話(huà)，重新振作的T細(xì)胞會(huì)再次筋疲力盡進(jìn)而失去大部分的病原殺傷功能。與此同時(shí)，當(dāng)病毒被清除時(shí)，“疲憊”的T細(xì)胞也不能轉(zhuǎn)化成記憶T細(xì)胞。

 

　　表觀(guān)遺傳學(xué)決定著基因在不同類(lèi)型細(xì)胞中的表達(dá)。高度穩(wěn)定的表觀(guān)遺傳譜能夠賦予細(xì)胞一個(gè)穩(wěn)定的“長(zhǎng)期身份”。“疲憊”T細(xì)胞的表觀(guān)遺傳譜不同于效應(yīng)或記憶T細(xì)胞，不能對(duì)病毒和腫瘤做出長(zhǎng)期有效的免疫攻擊也不具備持續(xù)的耐久性。

 

　　“疲憊”T細(xì)胞所表達(dá)的基因不同于記憶和效應(yīng)T細(xì)胞。阻斷PD-L1僅僅是輕微地改變了這些T細(xì)胞的表觀(guān)遺傳模式，阻止了“疲憊”T細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)楦哂斜Ｗo(hù)作用的效應(yīng)或記憶T細(xì)胞。“阻斷PD-1所發(fā)揮的作用僅僅是由基因表達(dá)的短暫改變引起的，“疲憊”T細(xì)胞并沒(méi)有得到重編程，所以作用并不能持久”Wherry教授說(shuō)，“疲憊”T細(xì)胞不是被檢查點(diǎn)途徑抑制的效應(yīng)或記憶T細(xì)胞，而是一種獨(dú)特的T細(xì)胞，它具有固有的作用方式，雖然沒(méi)有明顯的表觀(guān)遺傳譜，但具有獲得免疫記憶的分子靈活性。

 

　　大多數(shù)患者會(huì)在一開(kāi)始對(duì)PD-1阻斷劑臨床治療產(chǎn)生良好的反應(yīng)，但這類(lèi)藥物對(duì)于癌癥患者相對(duì)樂(lè)觀(guān)的臨床療效并不能持續(xù)，這種現(xiàn)象很大程度上限制著基于PD-1檢查點(diǎn)抑制劑的免疫療法的臨床應(yīng)用與發(fā)展普及。雖然在癌癥的臨床治療過(guò)程中，檢查點(diǎn)抑制劑往往耐受良好，它們的副作用往往是可控制的。但是，“疲憊”的T細(xì)胞并不能保持對(duì)效應(yīng)T細(xì)胞的持久切換。目前，效應(yīng)T細(xì)胞在臨床上的這種耐久性缺乏現(xiàn)象并沒(méi)有得到學(xué)術(shù)界透徹的研究，部分學(xué)者認(rèn)為這種現(xiàn)象可能源自于“疲憊”T細(xì)胞基因組中缺少持久性重編程基因的表達(dá)。

 

　　Wherry和他的同事們參與了多項(xiàng)與癌癥檢查點(diǎn)抑制劑類(lèi)藥物治療相關(guān)的研究，涉及癌癥包括黑色素瘤、肺癌、腎細(xì)胞癌，涉及的相關(guān)療法包括檢查點(diǎn)阻斷與放射治療聯(lián)合療法。Wherry團(tuán)隊(duì)相關(guān)研究的最終目標(biāo)是精確鑒定檢查點(diǎn)阻斷劑類(lèi)抗癌藥物發(fā)揮效應(yīng)的分子機(jī)制，通過(guò)使用表觀(guān)遺傳藥物聯(lián)合檢查點(diǎn)阻斷劑重新編程“疲憊”的T細(xì)胞，將其轉(zhuǎn)變?yōu)楣δ芨鼮槌志玫男?yīng)或記憶T細(xì)胞，為更多的患者帶來(lái)新一代的可持續(xù)免疫療法。