轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的免疫治療進(jìn)展趨向成熟。Ⅲ期試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持ipilimumab和nivolumab的一線聯(lián)合應(yīng)用。對(duì)有效的抗腫瘤免疫應(yīng)答背后機(jī)制的理解，對(duì)于未來的進(jìn)展至關(guān)重要。2015年發(fā)表的幾項(xiàng)研究加深了我們對(duì)于免疫系統(tǒng)與惡性腫瘤之間復(fù)雜關(guān)系的認(rèn)識(shí)。NatRevClinOncol于2016年1月20日在線發(fā)表了一篇綜述文章，回顧了2015年黑色素瘤的治療進(jìn)展，特別是免疫治療取得的成果。今天我們先來看下CTLA？4抑制劑和PD？1抑制劑聯(lián)合應(yīng)用的研究進(jìn)展及相關(guān)的毒性反應(yīng)。

　　關(guān)鍵進(jìn)展

　　CTLA？4抑制劑和PD？1抑制劑聯(lián)合用于治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者，相比于單用其中任一種藥物，緩解率和無進(jìn)展生存期（PFS）都提高了，因此該聯(lián)合治療方案被FDA批準(zhǔn)做為一線治療。

　　免疫檢查點(diǎn)抑制劑引起的毒性反應(yīng)可能很嚴(yán)重，CTLA？4抑制劑和PD？1抑制劑聯(lián)用引起55%的患者出現(xiàn)3–4級(jí)治療相關(guān)的不良反應(yīng)。

　　黑色素瘤的基線炎癥狀態(tài)，可以預(yù)測(cè)患者對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的應(yīng)答反應(yīng)，腫瘤逃避T細(xì)胞的一個(gè)機(jī)制，看上去是通過β？連環(huán)蛋白信號(hào)通路進(jìn)行的。

　　在黑色素瘤和非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中，腫瘤的突變負(fù)荷與免疫檢查點(diǎn)抑制劑的緩解有關(guān)。

　　免疫療法用于治療癌癥已有數(shù)十年了，但成功率還不穩(wěn)定。但是，在過去的5年，免疫檢查點(diǎn)抑制使晚期黑色素瘤和非小細(xì)胞肺癌病人的總體生存率提高了。抗細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（CTLA－4）的抗體ipilimumab是第一個(gè)針對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制的藥物，于2011年獲批。依據(jù)是一項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)的結(jié)果，在該研究中20%的黑色素瘤病人實(shí)現(xiàn)了長(zhǎng)期生存。兩個(gè)針對(duì)程序性細(xì)胞死亡蛋白1（PD－1）的抗體nivolumab和pembrolizumab，其緩解率為28%－40%，使許多患者得到持久的療效。

　　CTLA－4和PD－1通過不同的機(jī)制抑制抗腫瘤免疫應(yīng)答；2015年的臨床試驗(yàn)證明，聯(lián)合治療能夠提高轉(zhuǎn)移性黑色素瘤病人的緩解率，驗(yàn)證了臨床前研究關(guān)于免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)用具有協(xié)同效應(yīng)的結(jié)論。一項(xiàng)比較ipilimumab治療、nivolumab治療以及兩者聯(lián)用效果的III期臨床試驗(yàn)也證明了兩種免疫治療聯(lián)用的協(xié)同效應(yīng)。兩者聯(lián)用時(shí)，產(chǎn)生的緩解率為57.6%，相比之下nivolumab單藥治療的緩解率為43.7%，ipilimumab單藥治療為19%。此外，兩者聯(lián)用組的中位無進(jìn)展生存期（PFS）為11.5個(gè)月，相比之下nivolumab單藥治療組為6.9個(gè)月，ipilimumab單藥治療組為2.9個(gè)月。但是，我們必須等到成熟的生存資料數(shù)據(jù)出來，才能證明這兩個(gè)藥物聯(lián)合治療黑色素瘤的全部潛力。

　　Ipilimumab和nivolumab聯(lián)用的最大局限性就是其嚴(yán)重的不良反應(yīng)：55%的病人經(jīng)歷3－4級(jí)的毒性反應(yīng)，而且36.4%的病人因?yàn)槎拘苑磻?yīng)而終止治療。使用單藥治療的病人，觀察到的治療相關(guān)的3－4級(jí)毒性反應(yīng)的發(fā)生率大大減少：nivolumab單藥治療組為16.3%，ipilimumab單藥治療組為27.3%。在這些治療中觀察到的毒性反應(yīng)引起了病人的選擇問題，而且我們需要去鑒別出那些最有可能從聯(lián)合治療及免疫治療中獲益的病人。此外，理解免疫治療相關(guān)的預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物，將有助于選擇最佳的藥物聯(lián)合方案以提高療效和克服耐藥。

　　在聯(lián)合方案試驗(yàn)中，根據(jù)腫瘤樣本中PD－1配體（PD-L1）的表達(dá)情況分析病人的應(yīng)答反應(yīng)。在腫瘤PD-L1表達(dá)陽(yáng)性（根據(jù)免疫組化評(píng)估）的病人中，兩藥聯(lián)用組的緩解率為72.1%，nivolumab單藥治療組的緩解率為57.5%，ipilimumab單藥治療組的緩解率為21.3%；兩藥聯(lián)用組和nivolumab單藥治療組的中位無進(jìn)展生存期（PFS）都是14.0個(gè)月，相比之下ipilimumab單藥治療組為3.9個(gè)月。在腫瘤PD-L1表達(dá)陰性的病人中，兩藥聯(lián)用組的緩解率為54.8%，nivolumab單藥治療組的緩解率為41.3%，ipilimumab單藥治療組的緩解率為17.8%；中位無進(jìn)展生存期（PFS）分別為11.2個(gè)月、5.3個(gè)月、2.8個(gè)月。PD-L1作為預(yù)測(cè)治療受益的生物標(biāo)志物是十分有臨床應(yīng)用前景的，但是還需要進(jìn)一步的評(píng)估、精練以及對(duì)病人進(jìn)行分層。