2015年，轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的免疫治療進(jìn)展趨向成熟。Ⅲ期試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持ipilimumab和nivolumab的一線聯(lián)合應(yīng)用。對(duì)有效的抗腫瘤免疫應(yīng)答背后機(jī)制的理解，對(duì)于未來(lái)的進(jìn)展至關(guān)重要。2015年發(fā)表的幾項(xiàng)研究加深了我們對(duì)于免疫系統(tǒng)與惡性腫瘤之間復(fù)雜關(guān)系的認(rèn)識(shí)。NatRevClinOncol于2016年1月20日在線發(fā)表了一篇綜述文章，回顧了2015年黑色素瘤的治療進(jìn)展，特別是免疫治療取得的成果。醫(yī)脈通的前期報(bào)道關(guān)注了CTLA？4抑制劑和PD？1抑制劑聯(lián)合應(yīng)用的研究進(jìn)展及相關(guān)的毒性反應(yīng)，今天我繼續(xù)來(lái)看看免疫檢查點(diǎn)抑制劑產(chǎn)生應(yīng)答反應(yīng)的機(jī)制和預(yù)測(cè)因素方面的進(jìn)展。

　　事實(shí)上，對(duì)于免疫檢查點(diǎn)抑制劑來(lái)說(shuō)，預(yù)測(cè)性的生物標(biāo)志物的需求巨大仍未被滿足。要解決這個(gè)問(wèn)題，需要弄清楚一些控制免疫識(shí)別和調(diào)節(jié)的復(fù)雜機(jī)制。近來(lái)的研究使對(duì)免疫治療應(yīng)答的一些預(yù)測(cè)性因素被識(shí)別，包括預(yù)先存在的免疫滲透、免疫檢查點(diǎn)靶點(diǎn)的表達(dá)以及腫瘤中存在的高突變負(fù)荷和頻繁的新抗原飛形成。這些預(yù)測(cè)性因子更大的價(jià)值以及它們可能如何用于臨床，已經(jīng)研究得相當(dāng)成熟了，這歸功于2015年實(shí)現(xiàn)的幾個(gè)研究進(jìn)展。

　　癌癥基因組圖譜（TCGA）聯(lián)盟發(fā)表了來(lái)自333例原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的DNA、RNA和蛋白質(zhì)分析的數(shù)據(jù)。除了可以根據(jù)BRAF、RAS和NF1突變狀態(tài)進(jìn)行疾病分類以幫助指導(dǎo)靶向治療，TCGA還對(duì)免疫基因表達(dá)方面進(jìn)行了評(píng)估。研究人員發(fā)現(xiàn)，腫瘤轉(zhuǎn)錄組以免疫相關(guān)基因高表達(dá)、高水平LCK蛋白以及淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)為特征的病人，可以改善生存。這涉及到一個(gè)促進(jìn)有利的內(nèi)源性免疫標(biāo)記的腫瘤表達(dá)譜，而且這支持針對(duì)接受免疫治療病人的前瞻性分析的數(shù)據(jù)結(jié)果。

　　黑色素瘤的基線炎癥狀態(tài)，可以預(yù)測(cè)患者對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的應(yīng)答反應(yīng)。

　　在免疫檢查點(diǎn)抑制劑產(chǎn)生有效應(yīng)答的臨床獲益過(guò)程中，腫瘤會(huì)被免疫系統(tǒng)識(shí)別，2015年科學(xué)家對(duì)這方面的認(rèn)識(shí)加深了。在2014年發(fā)表的一個(gè)研究中，由基線腫瘤樣本中輔助型T1細(xì)胞基因表達(dá)、CTLA-4表達(dá)以及趨化因子（CX3CL1）缺乏證明，預(yù)先存在的適應(yīng)性免疫應(yīng)答是可以預(yù)測(cè)抗PD-L1治療的應(yīng)答反應(yīng)的。因此，免疫檢查點(diǎn)抑制劑的有效應(yīng)答，需要宿主免疫系統(tǒng)通過(guò)使免疫細(xì)胞回歸到腫瘤微環(huán)境中，從而進(jìn)行腫瘤識(shí)別，正如預(yù)先存在的CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)所強(qiáng)調(diào)的一樣。這個(gè)發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了，理解為何有些腫瘤具有更強(qiáng)的被宿主免疫系統(tǒng)適應(yīng)性識(shí)別的重要性。

　　Spranger等進(jìn)行的一項(xiàng)研究將這一領(lǐng)域的認(rèn)識(shí)又向前推進(jìn)了一大步。他們研究了266個(gè)皮膚黑色素瘤患者的基因表達(dá)圖譜，并將他們分為發(fā)炎組和沒(méi)有發(fā)炎組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，β連環(huán)蛋白信號(hào)通路在沒(méi)有發(fā)炎組中很活躍，CTNNB1（β連環(huán)蛋白）得分增多預(yù)示著缺少T細(xì)胞浸潤(rùn)，相應(yīng)的優(yōu)勢(shì)比（OR）為4.9。在這項(xiàng)研究中，用基因工程的BrafV600E/Pten？/？-突變鼠和BrafV600E/Pten？/？/Ctnnb-突變鼠來(lái)進(jìn)一步評(píng)估這種關(guān)聯(lián)性。BrafV600E/Pten？/？/Ctnnb-突變鼠中的黑色素瘤，說(shuō)明了T細(xì)胞啟動(dòng)的失敗，這提示與缺陷招募和CD103+樹(shù)突細(xì)胞（DCs）的激活有關(guān)。對(duì)CD103+DCs招募失敗，部分原因是由于趨化因子CCL4的缺陷產(chǎn)物，而這又歸因于突變β連環(huán)蛋白對(duì)ATF3的誘導(dǎo)（ATF3可抑制CCL4）。因此，WNT/β-連環(huán)蛋白通路可能導(dǎo)致黑色素瘤的免疫逃避，這具有潛在的治療意義。這個(gè)研究鑒別出了與適應(yīng)性免疫應(yīng)答相關(guān)的重要信號(hào)通路，也表明了可作為潛在靶點(diǎn)的腫瘤細(xì)胞逃避T細(xì)胞浸潤(rùn)的機(jī)制。

　　在黑色素瘤和非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中，腫瘤的突變負(fù)荷與免疫檢查點(diǎn)抑制劑的緩解有關(guān)。

　　基因組分析對(duì)弄清楚宿主免疫系統(tǒng)提高抗腫瘤的適應(yīng)性免疫應(yīng)答，提供了幫助。2015年，Rizvi等研究了基因突變負(fù)荷與NSCLC患者對(duì)PD-1抑制劑pembrolizumab應(yīng)答之間的關(guān)系。他們對(duì)NSCLC患者樣本中的外顯子進(jìn)行測(cè)序，并與來(lái)自正常組織中相應(yīng)的DNA進(jìn)行比較。體細(xì)胞非同義突變負(fù)荷的增多與對(duì)pembrolizumab的應(yīng)答反應(yīng)有關(guān)。那些≥178個(gè)非同義突變的患者與較少突變的患者相比，持久臨床受益率為75%vs.14%。煙草煙霧中的致癌物質(zhì)引起肺癌中的大部分突變，而且治療應(yīng)答與基因標(biāo)記相對(duì)應(yīng)，這些基因標(biāo)記包含有與吸煙相關(guān)的基因的高表達(dá)。在這個(gè)研究中，在對(duì)治療有應(yīng)答的患者中，觀察到一些特定的突變，包括涉及DNA修復(fù)和復(fù)制的基因的突變，這正好支持了突變負(fù)荷與治療應(yīng)答有關(guān)這個(gè)觀點(diǎn)，而且很可能適用于其它實(shí)體腫瘤，比如黑色素瘤。

　　由于腫瘤特異性突變，新抗原出現(xiàn)，為免疫系統(tǒng)識(shí)別癌細(xì)胞提供了潛在的靶點(diǎn)。在Rizvi等的研究中，每個(gè)腫瘤識(shí)別的新抗原的數(shù)量都與突變負(fù)荷相對(duì)應(yīng)。此外，研究人員發(fā)現(xiàn)了CD8+T細(xì)胞對(duì)個(gè)別病人新抗原的應(yīng)答，還將這種免疫應(yīng)答和臨床治療緩解相對(duì)應(yīng)，這說(shuō)明新抗原在免疫介導(dǎo)的應(yīng)答中的作用。最近VanAllen等研究表明，非同義突變負(fù)荷和高新抗原負(fù)荷與黑色素瘤患者對(duì)CTLA-4抑制劑的應(yīng)答有關(guān)。值得注意的是，在有臨床緩解的患者中觀察到的新抗原沒(méi)有共同的特征。這些匯總數(shù)據(jù)顯示，盡管新抗原引起免疫應(yīng)答和新抗原的數(shù)量增加是有利的，但是免疫應(yīng)答沒(méi)有與特定的新抗原特征有特異性相關(guān)。

　　免疫療法推動(dòng)了黑色素瘤及廣泛的其它惡性腫瘤的治療進(jìn)展。過(guò)去的一年，在免疫檢查點(diǎn)抑制劑臨床獲益的機(jī)制和預(yù)測(cè)的因素方面的認(rèn)識(shí)加深了。知識(shí)的不斷進(jìn)步將有助于指導(dǎo)治療決策的制定，引導(dǎo)我們發(fā)現(xiàn)新的靶點(diǎn)，以及新的聯(lián)合治療方法。