隨著口腔醫(yī)學的進展，新技術、新試驗、新產(chǎn)品、新材料層出不窮，我們正處在一個信息爆炸的時代。繁忙的口腔臨床醫(yī)務人員如何能在從事繁忙的工作之時同時保持與時俱進？循證口腔醫(yī)學應運而生，其目的是應用目前最好的證據(jù)，結(jié)合口腔醫(yī)生的經(jīng)驗和病人的具體情況為個體病員診療做出正確的決策。系統(tǒng)評價是獲取最佳證據(jù)的主要手段之一?？谇会t(yī)務人員應當熟悉其評價和制作過程。

　　系統(tǒng)評價的方法是由英國著名流行病學家ArchieCochrane首先提出的，早在20世紀70年代他就倡導，臨床醫(yī)師需使用已被證明有明顯效果的醫(yī)療保健措施以應付衛(wèi)生資源的短缺。而臨床隨機對照試驗所獲取的結(jié)果是可靠的證據(jù)，他建議應當將特定病種、同種療法的所有隨機對照試驗結(jié)果合并成為說服力比單個試驗更強的證據(jù)，并在新的臨床試驗結(jié)果出現(xiàn)時予以更新，保證證據(jù)更加真實可靠。

　　疾病防治性系統(tǒng)評價是在篩選并嚴格評估相關研究的基礎上，收集并合并數(shù)據(jù)，進而對某一防治性問題得出明確的結(jié)論。Meta-分析是整合數(shù)據(jù)的一種統(tǒng)計學方法。運用了Meta-分析的系統(tǒng)評價可以稱為定量系統(tǒng)評價，未使用Meta-分析的系統(tǒng)評價為定性系統(tǒng)評價。

　　系統(tǒng)評價已廣泛地應用于病因、診斷、治療、預防和預后研究中，在口腔醫(yī)學中的發(fā)展也日益壯大。目前Cochrane協(xié)作網(wǎng)口腔衛(wèi)生組已發(fā)表系統(tǒng)評價全文99篇，計劃書72篇，注冊題目41個（2010年第3期）；在其他相關雜志上發(fā)表的口腔專業(yè)類系統(tǒng)評價的數(shù)量更多。雖然系統(tǒng)評價為口腔臨床實踐提供了一定真實可靠的證據(jù)，但是這些證據(jù)的數(shù)量以及論證強度還遠遠不能滿足口腔醫(yī)學的要求。因此亟待更多的口腔臨床工作者深入?yún)⑴c，以便生產(chǎn)出更多高質(zhì)量的系統(tǒng)評價。

　　本文通信作者曾于2003年在Cochrane圖書館第一期上發(fā)表了一篇名為透明質(zhì)酸鈉治療顳下頜關節(jié)紊亂?。℉yaluronatefortemporomandibularjointdisorders）的系統(tǒng)評價，并在最近對其進行了更新。為了敘述方便，本文便依此系統(tǒng)評價的制作過程，簡述防治性系統(tǒng)評價的基本制作方法、步驟及常見問題的解決方法。

　　1.明確研究目的，確立系統(tǒng)評價題目

　　像任何其他科學研究一樣，在開始進行系統(tǒng)評價之前應有明確的目的。實際上，口腔醫(yī)學臨床實踐中目前還沒有解決的、需要密切關注的問題甚多。任何熱切為患者提供最佳診治方案、關注學科發(fā)展的口腔醫(yī)生都應該善于提出臨床問題，緊抓問題深入思考。進行系統(tǒng)評價，這也是解決臨床問題的重要途徑。一個關于疾病防治的完整的臨床問題應具備四個要素PICOS，即：①涉及什么樣的患者（Participants），②涉及何種干預措施（Intervention），③涉及何種比較方法（Comparisons），④涉及何種療效指標（Outcome），⑤采用何種研究手段（Studydesign）。

　　如在制作透明質(zhì)酸鈉治療顳下頜關節(jié)紊亂病療效評價的系統(tǒng)評價時，該臨床問題就包括：“對顳下頜關節(jié)紊亂病患者（患者），采用關節(jié)腔內(nèi)注射透明質(zhì)酸鈉治療其顳下頜關節(jié)紊亂病（干預措施），在與安慰劑或皮質(zhì)激素的關節(jié)注射進行隨機對照試驗比較時(比較方法、研究手段)，以臨床癥狀和體征的變化作為評價指標（療效指標），其療效和安全性如何？”

　　系統(tǒng)評價的題目是其研究目的的簡要體現(xiàn)，可以突出“干預措施”和靶向疾病“患者”兩個要素。制作口腔衛(wèi)生領域的Cochrane系統(tǒng)評價的第一步是向CochraneHealthGroup申請一個title，即研究題目，口腔衛(wèi)生組專家將根據(jù)其研究價值和臨床意義，以前是否有類似題目等做出取舍。假若研究題目符合前一個要求，但已經(jīng)有其他作者發(fā)表或正在制作，則不會被批準，以免浪費申請者的精力和資源。

　　2.確定納入與排除標準

　　在國內(nèi)外文獻中，涉及待探討問題的研究可能有很多。要解決該臨床問題顯然不能漏掉相關的重要文獻，但是也不需要納入無關文獻浪費寶貴的時間和精力。因此必須設定明確的文獻納入與排除標準。

　　2.1研究類型一般情況下，防治性研究的系統(tǒng)評價應該納入臨床隨機對照試驗（randommizedcontrolledtrial,RCT），有時可納入半隨機對照試驗（quasi-RCT）。如果這兩者數(shù)量很少或缺如，非隨機的臨床試驗也可納入。

　　2.2研究對象患者的年齡、性別等人口學特征，疾病種類與嚴重程度須符合研究目的。如本例中，對研究對象的規(guī)定即為“任何性別，年齡大于18歲，通過影像學和臨床指標診斷為顳下頜關節(jié)紊亂病或風濕性關節(jié)炎的患者，無論其種族、社會經(jīng)濟地位和居住地區(qū)如何均可納入”。

　　2.3干預措施應限制待研究的干預措施，但其對照方式可以有多種形式。如與安慰劑的對照，對照組僅接受與治療組等同的基礎治療；與已知有效藥物或處理的有效對照；不同劑量或不同給藥方式之間的對照。試驗組與對照組除了干預措施不同，其他的處理措施應保持一致。

　　2.4結(jié)局指標結(jié)局指標應當是在廣泛閱讀相關文獻以及臨床經(jīng)驗的基礎上確立。結(jié)局指標分為主要指標和次要指標。前者為臨床上最常用的、足以敏感反映主要療效變化的指標，也是分析結(jié)果時的主要參考指標，數(shù)目盡量不超過3個，最好包含反映藥物不良反應或不良事件的指標。次要指標是指與主要指標連帶相關的有一定臨床及社會意義的的其他指標，如生命質(zhì)量的變化及臨床經(jīng)濟學指標等。不同研究中治療時間長短不一時，可依隨訪時間的長短，將結(jié)局指標分為短期、中期及長期指標分別進行評價。如本例中，我們以3個月為界點，將指標劃分成長期與短期，這樣對透明質(zhì)酸鈉的治療效果評價更為準確。

　　3.撰寫計劃書

　　完成上述步驟后，可以著手撰寫計劃書。Cochrane協(xié)作網(wǎng)要求所有的Cochrane系統(tǒng)評價在其title的申請被批準后，在一定時間段內(nèi)需完成計劃書protocol。對準備發(fā)表到其他專業(yè)雜志上的系統(tǒng)評價而言，通過撰寫計劃書可以理清思路，為完成系統(tǒng)評價做好準備工作，也方便其他專家評議及提出建議。我們的體會是，計劃書的撰寫有助于減少評價過程中發(fā)生嚴重偏倚的可能性，從而影響到結(jié)論的論證強度。因此，無論是進行何種系統(tǒng)評價，計劃書的撰寫都很有必要。計劃書中要詳述研究目的、文獻納入排除標準、系統(tǒng)評價各個步驟的具體實施方案及如何避免或減少偏倚因素的影響等。Cochrane口腔衛(wèi)生組對計劃書有嚴格的內(nèi)部專家評審制度和外部專家評審制度。申請者需要回答專家的詢問，并按專家提出的問題和建議修改計劃書，修改稿通過評審后將發(fā)表在國際循證醫(yī)學協(xié)作組的光盤版和網(wǎng)絡版雜志CochraneLibrary（按月出版）上。下一步的工作原則上須遵照計劃書所制定的步驟進行。

　　4.構造檢索策略，檢索文獻

　　系統(tǒng)評價需要進行全面而系統(tǒng)的文獻檢索，主要包括電子檢索、手工檢索、向作者查詢補充信息，了解有無未發(fā)表的文章等情況，向相關領域的專家學者及藥品等的生產(chǎn)廠家了解有關干預措施的更多信息。為避免發(fā)表偏倚及語言偏倚，檢索結(jié)果應當盡可能全面，并且對文獻的發(fā)表語言及、進行國家和發(fā)表時間等不宜有過多的限制。

　　電子檢索包括檢索Medline、PubMed、EMbase、中文的CBM等數(shù)據(jù)庫?？梢圆捎弥黝}詞和自由詞相結(jié)合的形式構造檢索策略。檢索RCT時，可以將自擬的檢索式同Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦用以篩查RCT的檢索式（詳見Cochrane協(xié)作網(wǎng)出版的系統(tǒng)評價者手冊5.0.1第6章）相結(jié)合，最終形成完整的檢索策略。

　　除以上數(shù)據(jù)庫外，還應檢索CochraeneLibrary、Cochrane口腔衛(wèi)生臨床試驗注冊庫及世界衛(wèi)生組織國際臨床試驗注冊平臺（WHOICTRP）等，以便了解是否有正在進行的相關臨床試驗，可否獲取未發(fā)表的臨床試驗的結(jié)果。

　　電子檢索的全部信息都需保存完善，以供復查。

　　手工檢索即是通過閱讀專業(yè)雜志、會議論文摘要等，查找符合納入標準的文獻。手工檢索可補充電子檢索的疏漏，應引起重視。

　　從已納入文獻的參考文獻中檢索也是重要的手段。高質(zhì)量的論文一般會引用豐富的相關研究文獻，其中可能含有電子檢索和手工檢索都未能檢出的有價值的文獻。

　　5．確定納入文獻

　　文獻的納入須根據(jù)已制定的納入與排除標準，由至少兩位研究者獨立地進行。通過對檢出文獻的標題、摘要及全文依次閱讀，可逐步排除一些不相關的文獻，而對可能納入的文獻，務必在閱讀全文時重視其材料與方法部分的評判。兩位研究者在確定是否納入的意見上不一致時，需分析原因，如系原文描述不清，可與原文作者聯(lián)系以獲悉相關資料，并與第三位研究者進行討論。二者的一致性程度可通過Kappa檢驗計算。在納入過程中，應去除重復的研究，否則會影響Meta-分析的結(jié)果。對于某些可能為同一研究的文獻，應當向作者發(fā)信以確認。

　　6．偏倚風險和方法學質(zhì)量的評價

　　偏倚（bias）是指由于方法學的缺陷導致的試驗結(jié)果與真實值之間的差異。在系統(tǒng)評價中，對文獻的偏倚風險或方法學質(zhì)量的評價十分必要，因為它會對系統(tǒng)評價結(jié)論的質(zhì)量以及可信程度產(chǎn)生較大的影響。

　　對于研究結(jié)論的真實性，用偏倚風險來評估似乎比方法學質(zhì)量（methodologicalquality）或報告質(zhì)量（reportingbias）更為準確。例如比較不同外科方法治療顳下頜關節(jié)疾病的系統(tǒng)評價中，因為納入的隨機對照試驗未能采取雙盲的方法，就簡單地認為這類臨床試驗“方法學質(zhì)量低”顯然是欠準確的，但也不能肯定此文“無偏倚風險”；同樣，一篇“報告質(zhì)量不高”的文章，其結(jié)論仍可能具有一定真實性，而偏倚風險較高的文獻其結(jié)論的真實性則一定會大打折扣。由此可見，偏倚風險對文獻結(jié)果甚至系統(tǒng)評價結(jié)果的真實性影響更大。

　　臨床隨機對照試驗的設計、實施、分析及報告過程中可能存在下列偏倚：選擇性偏倚、無應答偏倚、信息偏倚（測量偏倚）、報告偏倚以及混雜偏倚等。文獻報道中評價偏倚風險的方法有多種，常用的有基于過程的評價表（domain-basedevaluation），Jadad量表，改良Jadad量表等。報告質(zhì)量的評價方法則以Consort聲明最為著名。本文將著重介紹domain-basedevaluation。

　　文獻偏倚風險的評價應該由至少兩名研究者采用統(tǒng)一的標準獨立進行，當意見不一致時可引入第三位研究者討論確定。研究者需分別對隨機方法、隨機隱藏、盲法、結(jié)果完整性、選擇性報告以及其他偏倚進行評價。

　　6.1隨機方法

　　●恰當?shù)碾S機方法絕不是隨便冠以“隨機”二字，作者需明確描述隨機分配患者的方法。隨機方案的產(chǎn)生只是受機遇的影響，不能人為預測，因而能使試驗組和對照組的基線水平處于一致。盡管簡單的隨機方法如擲骰子、抽簽也可達到隨機目的，但由于不易控制試驗組和對照組樣本大小，故不能很好地用于臨床隨機對照試驗；隨機數(shù)字表或統(tǒng)計學軟件產(chǎn)生區(qū)組隨機方案更為可行。

　　●不恰當?shù)碾S機方法如所謂的“半隨機”方法，依就診順序交替納入試驗組和對照組，以出生日期、入院日期的奇偶數(shù)決定患者被何組等。

　　●隨機方法不明確：未明確描述患者分配的方法。

　　6.2隨機隱藏

　　●隨機方案妥善保管且在分配患者之前不為患者和試驗實施者所知，如中心隨機，試驗前由第三者利用外形相同的容器存放試驗藥或?qū)φ账帲囼炚甙葱蛱柗峙浣o順序納入的病例；

　　●不恰當?shù)碾S機隱藏如開放式的隨機分配方案，實際上是隨意分配并且不可能做到隱藏。

　　●當作者未能說明隨機隱藏的方法時則記為不清楚。

　　6.3盲法

　　●包括對患者、干預實施者以及檢查者的盲法設置。

　　●恰當?shù)拿しㄈ缛せ螂p盲，若采用單盲或不盲則必須說明理由，并且證明其未引起結(jié)果偏倚；

　　●不恰當?shù)拿し串斠环讲幻r會對試驗結(jié)果的評估造成偏倚（如某研究報道了最大張口度這一測量指標，若僅有患者被設盲，觀察者可能會夸大試驗組的測量結(jié)果）；

　　作者對盲法未明確描述則記為不清楚。

　　分析基線水平、隨訪情況對文獻評價也很重要。當然，統(tǒng)計學方法的評價也不容忽視，統(tǒng)計學方法若是選擇和運用不當?shù)脑捦瑯訒е洛e誤的結(jié)論。

　　7.數(shù)據(jù)提取

　　數(shù)據(jù)的提取是進行Meta-分析以及對結(jié)果指標予以系統(tǒng)評價的基礎工作，需采用根據(jù)具體研究特點設計制作的數(shù)據(jù)提取表。其基本項目應包括被納入文獻的設計和試驗方法、患者情況、干預措施及結(jié)局指標等一系列內(nèi)容。數(shù)據(jù)提取表格基本項目見表1，供讀者參考。

　　提取結(jié)果數(shù)據(jù)時會遇到多種情況，原則上應能詳盡而準確地反映原始資料情況，特別是原文作者已經(jīng)進行了統(tǒng)計分析時，應記錄其分析結(jié)果，如95%可信區(qū)間、假設檢驗的統(tǒng)計量及其對應的P值等。若存在多個時間點重復測量的結(jié)果，可根據(jù)數(shù)據(jù)合并的需要選取能合并比較的時間點錄入資料。如在測量透明質(zhì)酸鈉短期效果和長期效果時，我們只選取了1個月和6個月的數(shù)據(jù)。必要時可向作者致函以明確其采用的測量方法及相應具體數(shù)據(jù)。

　　8．數(shù)據(jù)分析

　　數(shù)據(jù)分析是定量系統(tǒng)評價的重要環(huán)節(jié)，主要是運用Meta-分析將多個研究中相同變量的結(jié)果合并。目前用于Meta-分析的數(shù)據(jù)合并軟件主要有RevMan、Stata、ComprehensiveMetaAnalysis等。Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦使用的RevMan軟件界面友好，菜單式選擇分析方法，輸入數(shù)據(jù)后即可直接得出結(jié)果及相應的森林圖。

　　8.1異質(zhì)性分析文獻間的異質(zhì)性主要表現(xiàn)為三個方面：臨床異質(zhì)性、方法學異質(zhì)性和統(tǒng)計學異質(zhì)性。臨床異質(zhì)性即各研究在所納入患者的基線情況、干預情況之間的差異；方法學異質(zhì)性則指各研究所采用的隨機方法、盲法、結(jié)局指標及其測量方法等的差異；統(tǒng)計學異質(zhì)性就是各試驗治療效果之間的差異。

　　臨床異質(zhì)性和方法學異質(zhì)性的分析為描述性的，若各研究間的兩種異質(zhì)性較大，則應排除對異質(zhì)性影響最大的的文獻。RevMan中，對統(tǒng)計學異質(zhì)性的分析默認采用卡方檢驗，多用I2統(tǒng)計量表示分析結(jié)果。當I2為0～40%，表示各研究間的統(tǒng)計學異質(zhì)性可以忽略;I2為30%～60%時，說明各研究之間可能存在一定的異質(zhì)性;I2為50%～90%時，可認為各研究之間有較明顯的異質(zhì)性;I2大于75%時就可以認為各研究之間有相當大的統(tǒng)計學異質(zhì)性。當產(chǎn)生明顯的異質(zhì)性時，可運用以下方法分析和處理：（1）分析異質(zhì)性的來源，針對原因?qū)で蠼鉀Q辦法;（2）檢查提取與輸入數(shù)據(jù)的環(huán)節(jié)是否存在錯誤;（3）當研究存在臨床或方法學的異質(zhì)性時，可分別對不同臨床情況進行亞組分析。如本實例中，7個研究比較了透明質(zhì)酸鈉與安慰劑關節(jié)腔內(nèi)注射對患者臨床體征的改善情況。然而其中僅有4個研究采取單純的關節(jié)腔內(nèi)藥物注射，另外3個則使用關節(jié)灌洗配合關節(jié)腔內(nèi)注射，研究間存在明顯的臨床異質(zhì)性。因此，我們將單純關節(jié)腔內(nèi)注射和關節(jié)灌洗配合關節(jié)腔內(nèi)注射作為兩個亞組給予亞組分析；（4）采用隨機效應模型，并與固定效應模型結(jié)果相比較；（5）排除造成過大異質(zhì)性的文獻；（6）取消Meta-分析。

　　8.2Meta-分析Meta-分析是將納入的多個研究進行數(shù)據(jù)合并，有效增大樣本含量及結(jié)果精確度的統(tǒng)計學方法，一般采用固定效應模型或隨機效應模型進行。固定效應模型主要用于各研究之間異質(zhì)性較小的情況（I2≤50%，P≥0.10），隨機效應模型則主要用于各研究之間有明顯異質(zhì)性的情況（I2＞50%，P＜0.10）。不同類型的研究資料，選擇的合并統(tǒng)計量不盡相同，例如：

　　8.2.1二分類變量二分類變量多采用相對危險度（relativerisk，RR）、比值比（oddsratio，OR）和危險度差值（riskdifference，RD）等作為合并統(tǒng)計量，其中應用RR較多，如研究事件在試驗組和對照組中發(fā)生率<20%，則使用OR作為效應量估計值，而研究事件在試驗組或?qū)φ战M中發(fā)生率為0時考慮使用RD。

　　8.2.2連續(xù)性變量合并連續(xù)性數(shù)據(jù)時，多采用加權均數(shù)差（weightedmeandifference，WMD）和標準化均數(shù)差（standardmeandifference，SMD）作為合并統(tǒng)計量。當各研究對于同一變量采取相同或相似的測量方法和單位時，應采用WMD作為合并統(tǒng)計量；如若采取了不同測量單位，或者各研究之間的均值差異較大時，則可以使用SMD。

　　文獻同時報道試驗組和對照組在基線時及試驗完成時的兩組數(shù)據(jù)時，若各組基線指標相對一致，可直接輸入試驗完成時的均值及標準差，也可計算干預前后相應變量變化的差值及其標準差輸入。

　　8.2.3合并連續(xù)性變量與二分類變量對同一變量的測量，有的研究可能采用二分類變量，而有的則采用連續(xù)性變量。在一定情況下，可以將SMD與OR進行轉(zhuǎn)換，進而將連續(xù)性變量與二分類變量合并。例如以SMD作為合并統(tǒng)計量時，二分類變量可通過下述公式轉(zhuǎn)換為SMD表達：

　　8.3敏感性分析Meta-分析結(jié)果的穩(wěn)定性和可靠性可借助敏感性分析的方法推斷。若敏感性分析結(jié)果與Meta-分析結(jié)果無顯著差異，則可推論Meta-分析的結(jié)果穩(wěn)定，可信度高;反之，則表明該Meta-分析結(jié)果穩(wěn)定性差，可靠性較低，給出結(jié)論時應當謹慎。可對影響結(jié)果真實性與穩(wěn)定性的主要因素予以敏感性分析，分析方法如排除偏倚影響較大、方法學質(zhì)量較低的文獻后進行Meta-分析，應用不同的研究模型進行分析，以及不同臨床情況的亞組分析等。

　　8.4森林圖的閱讀與解釋Meta-分析可用森林圖表示結(jié)果。完整的森林圖包括標題、結(jié)果名稱、研究名稱、比較的數(shù)據(jù)、權重、統(tǒng)計量、森林圖形和假設檢驗結(jié)果等。各研究所對應圖形的中點即為所選統(tǒng)計量的均值，其面積大小表示該研究在Meta-分析中的權重，橫線長度表示95%可信區(qū)間（95%CI）的大小。圖形中的垂線又稱無效線，代表95%CI范圍的橫線與其相交時，說明該研究結(jié)果無統(tǒng)計學意義。下方的菱形代表各研究合并統(tǒng)計量的均值及其95%CI范圍。橫坐標表示統(tǒng)計量大小，在橫坐標線下方無效線的一側(cè)注明“有利于治療措施”，另一側(cè)則標注“有利于對照措施”。

(實習編輯：徐潤蘭）