我國自主研發(fā)用于治療輕度、中度阿爾茨海默?。ê喎QAD），可改善患者認(rèn)知功能的新藥--甘露特鈉膠囊（商品名“九期一？”，代號GV-971）于2019年11月2日正式獲批上市，消息已經(jīng)發(fā)布包括人民日報(bào)在內(nèi)的各大媒體爭相報(bào)道，迅速成為當(dāng)下關(guān)注焦點(diǎn)。

阿爾茨海默病

主要表現(xiàn)為認(rèn)知功能和行為障礙及精神異常等癥狀，是繼心腦血管疾病和惡性腫瘤之后，老年人致殘、致死的第三大疾病。全球目前至少有5000萬阿爾茨海默病患者，到2050年，這個數(shù)字預(yù)計(jì)將達(dá)到1.5億左右。

2018年全球治療及照料費(fèi)用已達(dá)萬億美元，給患者家庭和社會帶來沉重負(fù)擔(dān)。我國阿爾茨海默病患者約1000萬人，是世界上患者人數(shù)最多的國家。隨著人口老齡化加速，預(yù)計(jì)到2050年我國患者將達(dá)4000萬人。

一、“971”名稱的由來及甘露特鈉（GV-971）研發(fā)歷程

說起“971”，不得不從中國海洋大學(xué)管華詩院士和他研究的褐藻膠說起。

褐藻膠，是一種從海帶、昆布等褐藻提取的直鏈嵌段化合物。

上世紀(jì)八十年代，管華詩團(tuán)隊(duì)為了對褐藻膠進(jìn)行系統(tǒng)深入研究將其嵌段分離提取，分別得到聚甘露糖醛酸（M段）和聚古羅糖醛酸（G段）兩大片段寡糖。為研究方便，管華詩團(tuán)隊(duì)將M段取代號為“1”，G段取代號為“2”。

1987年，管華詩團(tuán)隊(duì)實(shí)驗(yàn)室制得“1”段和“2”段的純品，分別命名為“871”和“872”。（經(jīng)深度開發(fā)，“871”開發(fā)為降脂藥物甘糖酯，“872”開發(fā)成為抗尿路結(jié)石抑制劑，1995年上市后均取得良好藥效反饋。）

隨著1984年β-淀粉樣蛋白和1986年Tau蛋白這兩個阿爾茨海默病病理機(jī)制里程碑式的發(fā)現(xiàn)，得到了學(xué)界的高度重視，將該研究引向高潮，同時也將管華詩院士團(tuán)隊(duì)的研究方向和興趣引入這個領(lǐng)域。

基于團(tuán)隊(duì)多年來在海洋糖類藥物研究方面的基礎(chǔ)以及對褐藻寡糖的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及活性研究的啟示，并依據(jù)大量文獻(xiàn)報(bào)道、科技信息和一系列化學(xué)、生物學(xué)篩選試驗(yàn)結(jié)果。

1997年管華詩院士團(tuán)隊(duì)從褐藻寡糖當(dāng)中篩選發(fā)現(xiàn)了抗阿爾茨海默癥的寡糖片段。此寡糖片段為M段，即代號為“1”的聚甘露糖醛酸，故取名為“971”。自此正式立項(xiàng)對971開展系統(tǒng)的成藥性研究。

經(jīng)過反復(fù)的理性藥物設(shè)計(jì)、借助特定修飾手段，對“971”的先導(dǎo)化合物進(jìn)行了優(yōu)化。緊接著，對其開展了藥效學(xué)、藥理學(xué)和安全性等成藥性研究。管華詩回憶時，用“精益求精”來形容這一過程。一旦有一項(xiàng)指標(biāo)顯示不符合要求，“971”的研發(fā)就前功盡棄。

管華詩說，漫長的研究過程其實(shí)是對“初心”的檢驗(yàn)，一切藥物研發(fā)都是為了促進(jìn)人類健康，一旦藥物廣泛使用于人體，那時再發(fā)現(xiàn)問題，將造成難以挽回的后果和損失。最終，“971”通過了成藥性評價，確定了其成藥價值，為進(jìn)入臨床打下了厚實(shí)的技術(shù)基礎(chǔ)。

在研究過程中，值得提出的是，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所的左萍萍研究員，在管華詩團(tuán)隊(duì)的委托下，首次用“971”施治東莨菪堿所致的大鼠癡呆，結(jié)果顯示陽性，且無毒副作用。

2001年，在國內(nèi)申請了第一個化合物發(fā)明專利“褐藻膠寡糖作為制備預(yù)防因東莨菪堿所致癡呆藥物的應(yīng)用”，在以后幾年中，又申請了近10項(xiàng)國內(nèi)專利并陸續(xù)授權(quán)，并申請了國際PCT專利。至此，“971”已獲包括中國在內(nèi)的20余個國家或地區(qū)的專利授權(quán)。

2006年，經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，“971”順利獲得藥物臨床試驗(yàn)批件。

“人類的健康源于人的整體性，人體本身就是一個極其復(fù)雜的有機(jī)系統(tǒng)，越是多病因、疑難、復(fù)雜的病，越需要復(fù)雜的‘武器’來對付它”，管華詩說，“在這一點(diǎn)上，海洋糖類化合物成藥理論和中國的中藥原理有異曲同工之處。”

“正德惟和、海濟(jì)蒼生”，如何讓發(fā)明專利走出實(shí)驗(yàn)室，走向市場，造福于廣大阿爾茨海默癥患者，管華詩院士團(tuán)隊(duì)意識到是時候?qū)ふ乙晃?ldquo;最佳”合伙人了。

2009年，美國Sinova公司以8100萬美元（合同額）獲得了“971”全球?qū)嵤┰S可選擇權(quán)。之后，上海綠谷制藥有限公司又以高價買回“971”的國內(nèi)獨(dú)占許可實(shí)施，并與中國科學(xué)院上海藥物所簽訂《技術(shù)開發(fā)合同》，共同推進(jìn)“971”的臨床研究。

2010年，管華詩院士領(lǐng)銜完成的項(xiàng)目“海洋特征寡糖的制備技術(shù)（糖庫構(gòu)建）與應(yīng)用開發(fā)”，獲得2009年度國家技術(shù)發(fā)明一等獎，成為新中國為數(shù)不多的技術(shù)一等獎之一。（注：此項(xiàng)成果已經(jīng)由青島博智匯力生物科技有限公司進(jìn)行產(chǎn)業(yè)化轉(zhuǎn)化，其在海洋寡糖領(lǐng)域深耕十載，為產(chǎn)業(yè)進(jìn)一步發(fā)展夯實(shí)了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。）

2011年，啟動實(shí)施二期臨床。

進(jìn)入二期臨床后，由于所需資金數(shù)額巨大，上海綠谷制藥有限公司對“971”進(jìn)行了“風(fēng)險投資”，促成了二期、三期臨床的順利進(jìn)行。

2013年，中國海洋大學(xué)與上海綠谷、上海藥物所簽訂《備忘錄》，明確了各方在971化合物的臨床試驗(yàn)和新藥注冊過程中的權(quán)利義務(wù)。

2014年，啟動實(shí)施三期臨床研究。

其間，一直參與“971”項(xiàng)目后來到上海藥物所工作的耿美玉帶領(lǐng)其團(tuán)隊(duì)，進(jìn)一步揭示了“971”對抗阿爾茨海默癥的作用機(jī)理，并取得了顯著科研成果，提出的靶向腦-腸軸的獨(dú)特作用機(jī)制在國際學(xué)術(shù)上也得到廣泛認(rèn)可。

耿美玉及其研發(fā)團(tuán)隊(duì)合影，前排耿美玉、辛現(xiàn)良；第二排從左到右依次為：杜曉光、張靖、楊新穎、馮騰、孫廣強(qiáng)。

2018年6月12日，總書記視察青島，管華詩在向總書記匯報(bào)海洋藥物研發(fā)情況時說：“打造中國的‘藍(lán)色藥庫’，這是我的夢想。”總書記表示：“這是我們共同的夢想！”當(dāng)管華詩介紹到治療阿爾茨海默癥海洋新藥GV-971（以下簡稱“971”）的研發(fā)進(jìn)度時，總書記還關(guān)切地問到效果怎么樣。

2018年6月12日，管華詩院士在匯報(bào)海洋藥物研發(fā)情況

2018年7月17日，“971”成功“揭盲”！

2019年11月2日，“971”獲批上市！藥品取名甘露特鈉膠囊，注冊商標(biāo)：九期一？。

自此，中國的“藍(lán)色藥庫”中，又多了一顆閃耀世界的明珠！

甘露特鈉膠囊從立項(xiàng)到上市歷經(jīng)22年，由中國海洋大學(xué)、中國科學(xué)院上海藥物研究所與綠谷制藥接續(xù)努力研發(fā)成功，具有完全自主知識產(chǎn)權(quán)，并通過優(yōu)先審評審批程序在中國內(nèi)地實(shí)現(xiàn)全球首次上市，是全球首個糖類多靶治療阿爾茲海默病的創(chuàng)新藥物，填補(bǔ)了全球這一領(lǐng)域17年無新藥上市的空白。

二、甘露特鈉膠囊焦點(diǎn)解析

甘露特鈉膠囊具體作用機(jī)理是什么？

耿美玉介紹，研究表明甘露特鈉膠囊通過重塑腸道菌群平衡，抑制腸道菌群特定代謝產(chǎn)物的異常增多，減少外周及中樞炎癥，降低β淀粉樣蛋白沉積和Tau蛋白過度磷酸化，從而改善認(rèn)知功能障礙。靶向腦-腸軸的這一獨(dú)特作用機(jī)制，為深度理解甘露特鈉膠囊臨床療效提供了重要科學(xué)依據(jù)。

甘露特鈉膠囊效果怎么樣？

根據(jù)CFDA的公告，該藥以海洋褐藻提取物為原料，適用于輕度至中度阿爾茲海默癥海默癥，能改善上述人群的認(rèn)知功能。

前后共有1199例受試者參加了甘露特鈉膠囊的1、2、3期臨床試驗(yàn)研究。

其中3期臨床試驗(yàn)由上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心和北京協(xié)和醫(yī)院牽頭組織的全國34家三級甲等醫(yī)院開展，共完成了818例受試者的服藥觀察。整個臨床試驗(yàn)由全球最大的新藥研發(fā)外包服務(wù)機(jī)構(gòu)艾昆緯（原昆泰）負(fù)責(zé)管理。

3期臨床主要牽頭研究者、北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)科專家張振馨教授表示：“我從事老年癡呆研究50年，參與了多個藥物的國際多中心研究，始終沒有找到對阿爾茨海默病令人滿意的治療藥物，九期一？36周的臨床試驗(yàn)結(jié)果令人振奮，終于讓我們看到了希望和曙光，為全球患者和家屬感到由衷的高興。”

對818例受試者進(jìn)行的為期36周的3期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，甘露特鈉膠囊可明顯改善輕、中度阿爾茨海默病患者認(rèn)知功能障礙，與安慰劑組相比，主要療效指標(biāo)認(rèn)知功能改善顯著，認(rèn)知功能量表（ADAS-Cog）評分改善2.54分（P<0.0001）。

甘露特鈉膠囊老百姓什么時候能夠買到，用上？

上海綠谷制藥有限公司董事長呂松濤表示，綠谷準(zhǔn)備在11月7號投產(chǎn)第一批藥，在12月25號左右，會把藥物鋪到全國，也就是在國內(nèi)醫(yī)院、藥房等渠道中，能夠讓患者買到并用上這款新藥。

產(chǎn)能方面，綠谷第一條生產(chǎn)線的原料生產(chǎn)能力可以滿足一年200萬人的需求量，制劑目前可以滿足一年50萬人的用量。為了繼續(xù)擴(kuò)大產(chǎn)能，公司正在建設(shè)專門車間，以最大化滿足患者需求。綠谷制藥已經(jīng)啟動全球多中心臨床試驗(yàn)，期望未來幾年內(nèi)能讓中國原創(chuàng)新藥走向世界。

甘露特鈉膠囊價錢是多少？貴嗎？吃得起嗎？

上海綠谷制藥有限公司董事長呂松濤表示：目前該藥的定價正在由國外一家著名的咨詢機(jī)構(gòu)做評定，具體價格尚未確定。“九期一”作為中國的原創(chuàng)藥，要走到全球。所以定價要考慮這個因素，要讓其能在國際上有一定的競爭力。另外一方面，又要考慮中國老百姓的承受力，肯定要讓中國老百姓吃得起。

價格雖然要等到產(chǎn)品12月25號左右上市的時候才能最終揭曉。據(jù)呂松濤透露，目前，國內(nèi)市場上聯(lián)合用藥的話，患者每個月至少要承擔(dān)1500元人民幣的價格，預(yù)計(jì)“九期一”應(yīng)該會比這一費(fèi)用略高。（注：只是說服用甘露特鈉每月花費(fèi)略高于1500元，預(yù)估每月藥費(fèi)應(yīng)該在2000元-3000元之間）

多名神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生告訴錢報(bào)記者，新藥價格預(yù)計(jì)不低，此前該醫(yī)藥公司工作人員曾透露，價格可能是幾千元每個月。陳艷杏博士表示，這個藥物需要長期服用，如果是這樣的價格，那普通家庭肯定是負(fù)擔(dān)不起的。新藥真正進(jìn)入千千萬萬阿茲海默病家庭，還有很長一段路。

甘露特鈉膠囊長期服用的話，它的安全性、耐藥性如何？

甘露特鈉膠囊對患者的認(rèn)知功能具有起效快、呈持續(xù)穩(wěn)健改善的特點(diǎn)，且安全性好，不良事件發(fā)生率與安慰劑組相當(dāng)。

不過，國家藥監(jiān)局要求申請人上市后繼續(xù)進(jìn)行藥理機(jī)制方面的研究和長期安全性有效性研究，完善寡糖的分析方法，按時提交有關(guān)試驗(yàn)數(shù)據(jù)。

甘露特鈉膠囊“九期一”會進(jìn)醫(yī)保嗎？

會！只是時間問題。

“九期一”在上市申請過程中，國家及上海市的社保部門都給予了很大關(guān)注，呂松濤相信該藥進(jìn)入國家醫(yī)保目錄應(yīng)該說沒有懸念，唯一的懸念就是時間問題。

呂松濤稱，老年癡呆病人花費(fèi)重頭的一塊并不是在治療費(fèi)用，而是照料成本，就是家庭對其的照料費(fèi)用，包括因?yàn)檎樟隙绊懠彝サ钠渌恍┚蜆I(yè)的時間等等。

美國相關(guān)抗AD藥物的市場規(guī)模不到300億美元，但每年的照料費(fèi)用達(dá)2000億美元。而在全球，這個市場不到1000億美元，但照料成本達(dá)到1萬億美元。所以，如果有一款藥本身它的療效比較好，就能大量減少照料成本，將會大大減輕對社會和國家的負(fù)擔(dān)。

甘露特鈉膠囊被“有條件批準(zhǔn)”是何意？

此次獲批上市是“有條件”的。CFDA公示明確寫明，“國家藥監(jiān)局要求申請人上市后繼續(xù)進(jìn)行藥理機(jī)制方面的研究和長期安全性有效性研究。”

耿美玉解釋到，因?yàn)?ldquo;九期一”在新藥審批過程中進(jìn)入的是優(yōu)先審評程序，也就是相關(guān)材料可以滾動上交。比如，一個長期致癌性試驗(yàn)數(shù)據(jù)就在其中。

目前，團(tuán)隊(duì)針對大鼠的104周試驗(yàn)已經(jīng)結(jié)束，并完成所有的試驗(yàn)結(jié)果，最后的研究報(bào)告不久就將提交。這個結(jié)論已經(jīng)有了，就是大鼠的104周致癌試驗(yàn)結(jié)果顯示，沒有任何與本藥物相關(guān)的致癌風(fēng)險！

還有一點(diǎn)，因?yàn)榘柎暮Ｄ〉陌l(fā)病機(jī)理非常復(fù)雜，這個藥物在獲批上市以后，還要在接下去的一段時間繼續(xù)進(jìn)行臨床觀察，在作用機(jī)理和臨床安全性上，進(jìn)一步完善數(shù)據(jù)。