來源：大話精神（psychiatry-salon）

　　研究背景

　　大量文獻表明，抗精神病藥，特別是非典型抗精神病藥會引起嚴重的不良代謝反應，如血脂異常、體重增加、胰島素抵抗和葡萄糖不耐受等。根據(jù)最近在亞洲人群中的研究，66%的慢性精神分裂癥在用抗精神病藥治療后有血脂異常情況，且典型和非典型抗精神病藥之間并沒有差異。使用氯氮平和奧氮平的患者更易發(fā)生體重增加，同時胰島素和胰島素抵抗水平升高。血脂異常是導致心血管疾病的重要原因之一，如心肌梗死和中風。精神分裂癥患者死于心血管疾病的人數(shù)約為其他人的兩倍，這在一定程度上歸因為血脂異常。

　　血脂異常是個體脂質(zhì)組分的不平衡，包括總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和甘油三酯水平升高，或高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平降低。通常認為升高的LDL-C與心血管事件直接相關(guān)，并且是降脂治療的主要靶標。中國、歐洲和美國都推薦降低LDL-C水平，血脂異常已成為治療精神疾病的主要關(guān)注點。然而，卻缺乏相應的干預措施來控制抗精神病藥誘導的血脂異常。

　　眾所周知，二甲雙胍是治療II型糖尿病的重要藥物。在中南大學湘雅二院趙靖平教授的前期研究中，就證明二甲雙胍可以改善抗精神病藥物誘導的體重增加和胰島素抵抗（見下文相關(guān)研究）。動物研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍有效地改善利培酮誘導的胰島素抵抗和血脂異常（即改變血清甘油三酯和總膽固醇水平），其通過改善胰島素抵抗來介導該過程。在糖尿病患者中，二甲雙胍似乎通過降低血漿甘油三酯和LDL-C的濃度，增加HDL-C的水平和HDL-C與LDL-C的比率，以改善循環(huán)脂質(zhì)水平。這些都取決于胰島素抵抗的改善。因此，可以合理地假設二甲雙胍可以通過改善胰島素抵抗來減輕抗精神病藥引起的血脂異常。

為了驗證二甲雙胍能否有效改善抗精神病藥物誘導的血脂異常，并改善抗精神病藥物治療后患者的體重增加和/或發(fā)展為胰島素抵抗，中南大學湘雅二院的趙靖平教授、吳仁容教授及其團隊設計了這項研究。該研究成果發(fā)表于2016年的《分子精神病學》（MolecularPsychiatry）。

試驗方法

　　研究人員篩選出201名具有血脂異常的精神分裂癥患者，隨機分為試驗組（n=103）和對照組（n=98），試驗組每天給予1000mg的二甲雙胍，而對照組給予相應的安慰劑，并觀察血脂異常、體重增加及其他代謝變化，周期為6個月。分別在研究開始、第12周和第24周測量患者的LDL-C水平，以LDL-C≥3.37mmol/L（130mg/dl）為衡量標準。并且監(jiān)測其他身體指標如體重、身體質(zhì)量指數(shù)、胰島素、胰島素抵抗指數(shù)、總膽固醇和甘油三酯水平及PANSS分數(shù)等。

　　研究結(jié)果

　　結(jié)果顯示，24周后，二甲雙胍治療組之間的LDL-C值的平均差異從最初的0.16mmol/L變?yōu)?0.86mmol/L，減少了1.02mmol/L（P<0.0001）。其中，二甲雙胍治療組患者中，LDL-C≥3.37mmol/L（130mg/dl）的人數(shù)（25.3%）顯著小于安慰劑組（64.8%）（P<0.001）。同時，與安慰劑相比，二甲雙胍也能顯著減輕體重、身體質(zhì)量指數(shù)、胰島素、胰島素抵抗指數(shù)、總膽固醇和甘油三酯水平，并能增加HDL-C的水平。其中，服用二甲雙胍12周后，開始對體重和胰島素抵抗狀有效果，并在第24周進一步改善，對于血脂異常則在第24周后顯著改善。

　　結(jié)論

　　二甲雙胍能有效改善抗精神病藥誘導的血脂異常和胰島素抵抗，并且改善胰島素抵抗的作用比改善血脂異常所用時間更短。這也為治療抗精神病藥物引起的代謝異常提供了新的途徑。

　　趙靖平教授

　　二甲雙胍的相關(guān)研究

　　2008年，趙教授及其團隊發(fā)現(xiàn)，生活方式干預和二甲雙胍單獨和聯(lián)合使用都對抗精神病藥誘導的體重增加有效。在減肥效果方面，生活方式干預與二甲雙胍聯(lián)合使用效果最好。在體重減輕和改善胰島素敏感性方面，單獨的二甲雙胍比單獨的生活方式干預更有效。該研究成果發(fā)表于《美國醫(yī)學會雜志》（JAMA）。（Lifestyleinterventionandmetforminfortreatmentofantipsychotic-inducedweightgain:arandomizedcontrolledtrial.JAMA2008;299:185–193.IF:37.684）

　　同年，趙教授及其團隊于《美國精神病學雜志》（theAmericanJournalofPsychiatry）刊文，證實二甲雙胍能夠減少首次發(fā)作的精神分裂癥患者首次使用奧氮平誘導的體重增加，并改善胰島素抵抗，且患者有良好的依從性。（Metforminadditionattenuatesolanzapine-inducedweightgainindrug-naivefirst-episodeschizophreniapatients:adouble-blind,placebo-controlledstudy.AmJPsychiatry2008;165:352–358.IF:13.505）

　　2012年，趙教授及其團隊發(fā)現(xiàn)，對于首次發(fā)作的女性精神分裂癥患者，二甲雙胍能有效逆轉(zhuǎn)抗精神病藥誘導的閉經(jīng)，并能減輕精神分裂癥女性患者的體重，改善胰島素抵抗，且沒有顯著的不良反應。該文刊發(fā)于《美國精神病學雜志》（theAmericanJournalofPsychiatry）。（Metforminfortreatmentofantipsychotic-inducedamenorrheaandweightgaininwomenwithfirst-episodeschizophrenia:adouble-blind,randomized,placebo-controlledstudy.AmJPsychiatry2012;169:813–821.IF:13.505）

　　趙靖平教授簡介

　　醫(yī)學博士

　　精神病學教授、博士生導師、一級主任醫(yī)師、二級教授、湘雅名醫(yī)；中南大學湘雅二醫(yī)院精神衛(wèi)生研究所所長；國家精神心理疾病臨床研究中心（湘雅二醫(yī)院）主任；精神疾病診療技術(shù)國家地方聯(lián)合工程實驗室主任。政府特殊津貼專家。

　　擔任中華醫(yī)學會精神病學分會第五屆主任委員；湖南省醫(yī)學會副會長與常務理事；《國際精神病學雜志》主編；《中華精神科雜志》總編輯和《中華醫(yī)學雜志》等10余種國內(nèi)專業(yè)核心雜志的編委和國外多種雜志的審稿人；擔任亞洲神經(jīng)精神藥理學院（AsCINP）執(zhí)委和國際雙相障礙學會（ISBD）執(zhí)委；國際精神分裂癥研究學會（IRSS）會員。

　　研究方向：

　　主要從事精神分裂癥等重大精神疾病的遺傳與生物學標記物、防治技術(shù)和藥物治療等方面的研究。

　　主持的研究項目：

　　國家自然科學基金課題，國家“十五”科技攻關(guān)課題，衛(wèi)生行業(yè)科研專項，973計劃子課題，重大新藥創(chuàng)制，國家基金委中美生物醫(yī)學聯(lián)合項目等10項國家級研究課題。

　　研究成果：

　　在精神分裂癥與孤獨癥的遺傳、防治方面取得了一系列重要的研究成果，發(fā)表論文400多篇，SCI論文近100篇，在JAMA、ArchGenPsychiatry、AmJPsychiatry，MolPsychiatry和BiolPsychiatry等國際著名雜志上發(fā)表了一系列研究論文。發(fā)表在JAMA雜志的論文（IF30.1）獲2008年中國百篇最具影響國際學術(shù)論文。獲湖南省科學技術(shù)進步二等獎2項，三等獎2項。湖南省醫(yī)學科技進步獎一等獎3項。主編與參編著作30多部。

　　近期代表性課題：

　　1，項目名稱：精神分裂癥診斷與預測療效的生物學標記物的集成優(yōu)化研究（國自重點）。項目編號：8163000541，課題經(jīng)費：275萬元

　　2，項目名稱：抗精神病藥物個體化優(yōu)選治療方案的研究（重大慢?。?。項目編號：SQ2016YFSF110100，課題經(jīng)費：676萬元

　　代表性論文：

　　1.Shen,Y.,Ou,J.,Liu,M.,Shi,L.,Li,Y.,Xiao,L.,Dong,H.,Zhang,F.,Xia,K.,Zhao,J.(2016)Alteredplasmalevelsofchemokinesinautismandtheirassociationwithsocialbehaviors.PsychiatryResearch

　　2.Wu,RR,Zhang,FY,Gao,KM,Ou,JJ,Shao,P,Jin,H,Guo,WB,Chan,PKandZhao,JP.(2016)Metformintreatmentofantipsychotic-induceddyslipidemia:ananalysisoftworandomized,placebo-controlledtrials.MolPsychiatry.21,1537–1544.

　　3.Hu,M.,Li,J.,Eyler,L.,Guo,X.,Wei,Q.,Tang,J.,Liu,F.,He,Z.,Li,L.,Jin,H.,Liu,Z.,Wang,J.,Chen,H.andZhao,J.(2013).Decreasedleftmiddletemporalgyrusvolumeinantipsychoticdrug-naive,first-episodeschizophreniapatientsandtheirhealthyunaffectedsiblings.SchizophrRes144:37-42.

　　4.Ou,J.J.,Xu,Y.,Chen,H.H.,Fan,X.,Gao,K.,Wang,J.,Guo,X.F.,Wu,R.R.andZhao,J.P.(2013).Comparisonofmetaboliceffectsofziprasidoneversusolanzapinetreatmentinpatientswithfirst-episodeschizophrenia.Psychopharmacology(Berl)225:627-35.

　　5.Guo,W.,Liu,F.,Liu,Z.,Gao,K.,Xiao,C.,Chen,H.andZhao,J.(2012).Rightlateralizedwhitematterabnormalitiesinfirst-episode,drug-naiveparanoidschizophrenia.NeurosciLett531:5-9.

　　6.Fang,M.,Chen,H.,Li,L.H.,Wu,R.,Li,Y.,Liu,L.,Ye,M.,Huang,J.,Zhu,S.,Wang,G.,Zhang,Q.,Zheng,H.,Zhang,L.,Wang,B.,Zhou,J.andZhao,J.P.(2012).Comparisonofrisperidoneoralsolutionandintramuscularhaloperidolwiththelattershiftingtooraltherapyforthetreatmentofacuteagitationinpatientswithschizophrenia.IntClinPsychopharmacol27:107-13.

　　7.Li,Y.M.,Zhao,J.P.,Ou,J.J.andWu,R.R.(2012).Efficacyandtolerabilityofziprasidonevs.olanzapineinnaivefirst-episodeschizophrenia:a6-week,randomized,open-label,flexible-dosestudy.Pharmacopsychiatry45:177-81.

　　8.Wei,Q.,Kang,Z.,Diao,F.,Shan,B.,Li,L.,Zheng,L.,Guo,X.,Liu,C.,Zhang,J.andZhao,J.(2012).AssociationoftheZNF804Agenepolymorphismrs1344706withwhitematterdensitychangesinChineseschizophrenia.ProgNeuropsychopharmacolBiolPsychiatry36:122-7.

　　9.Wu,R.R.,Jin,H.,Gao,K.,Twamley,E.W.,Ou,J.J.,Shao,P.,Wang,J.,Guo,X.F.,Davis,J.M.,Chan,P.K.andZhao,J.P.(2012).Metforminfortreatmentofantipsychotic-inducedamenorrheaandweightgaininwomenwithfirst-episodeschizophrenia:adouble-blind,randomized,placebo-controlledstudy.AmJPsychiatry169:813-21.

　　10.Hu,M.,Chen,J.,Li,L.,Zheng,Y.,Wang,J.,Guo,X.,Wu,R.andZhao,J.(2011).SemanticfluencyandexecutivefunctionsascandidateendophenotypesfortheearlydiagnosisofschizophreniainHanChinese.NeurosciLett502:173-7.

　　11.Guo,X.,Zhai,J.,Wei,Q.,Twamley,E.W.,Jin,H.,Fang,M.,Hu,M.andZhao,J.(2011).Neurocognitiveeffectsoffirst-andsecond-generationantipsychoticdrugsinearly-stageschizophrenia:anaturalistic12-monthfollow-upstudy.NeurosciLett503:141-6.

　　12.Guo,X.,Zhai,J.,Liu,Z.,Fang,M.,Wang,B.,Wang,C.,Hu,B.,Sun,X.,Lv,L.,Lu,Z.,Ma,C.,He,X.,Guo,T.,Xie,S.,Wu,R.,Xue,Z.,Chen,J.,Twamley,E.W.,Jin,H.andZhao,J.(2010).Effectofantipsychoticmedicationalonevscombinedwithpsychosocialinterventiononoutcomesofearly-stageschizophrenia:Arandomized,1-yearstudy.ArchGenPsychiatry67:895-904.

　　13.Song,X.Q.,Lv,L.X.,Li,W.Q.,Hao,Y.H.andZhao,J.P.(2009).Theinteractionofnuclearfactor-kappaBandcytokinesisassociatedwithschizophrenia.BiolPsychiatry65:481-8.

　　14.Liu,Y.,Chen,J.,Song,T.,Hu,C.,Tang,Y.,Zhang,X.andZhao,J.(2009).ContributionofK+-Cl-cotransporter2inMK-801-inducedimpairmentoflongtermpotentiation.BehavBrainRes201:300-4.

　　15.Wu,R.R.,Zhao,J.P.,Guo,X.F.,He,Y.Q.,Fang,M.S.,Guo,W.B.,Chen,J.D.andLi,L.H.(2008).Metforminadditionattenuatesolanzapine-inducedweightgainindrug-naivefirst-episodeschizophreniapatients:adouble-blind,placebo-controlledstudy.AmJPsychiatry165:352-8.

　　16.Wu,R.R.,Zhao,J.P.,Jin,H.,Shao,P.,Fang,M.S.,Guo,X.F.,He,Y.Q.,Liu,Y.J.,Chen,J.D.andLi,L.H.(2008).Lifestyleinterventionandmetforminfortreatmentofantipsychotic-inducedweightgain:arandomizedcontrolledtrial.JAMA299:185-93.

　　文獻索引

　　R-RWu,J-PZhao,et.al.,Metformintreatmentofantipsychotic-induceddyslipidemia:ananalysisoftworandomized,placebo-controlledtrials.MolecularPsychiatry(2016)21,1537–1544;doi:10.1038/mp.2015.221

　　《分子精神病學》（MolecularPsychiatry）為世界著名的學術(shù)期刊《自然》雜志的子刊。其重點是臨床前和臨床研究，內(nèi)容涵蓋細胞、分子、綜合、臨床、成像和精神藥理學水平等方面。IF:13.314，ISSN:1359-4184