達爾文和弗洛伊德走進酒吧。有兩只醉醺醺的老鼠，一位是母親，另一位是她的兒子，正坐在兩張酒吧凳上，舔食著兩個頂針帽里的杜松子酒。

　　老鼠媽媽抬起頭來問道：“天才們，我兒子怎么變得這么傷不起呀？”

　　“遺傳不好。”達爾文說。

　　“沒管教好。”弗洛伊德說。

　　天性使然還是后天教養(yǎng)，生物因素還是心理因素？100多年來，對于行為如何在個體內發(fā)展和延續(xù)，甚至在代際間傳遞，這兩種觀點給出了完全相反的解釋。

　　然后，到了1992年，兩位年輕科學家追隨弗洛伊德和達爾文的腳步，走進了一家真實存在的酒吧。在喝了一些啤酒走出酒吧后，他們開始醞釀一種新的革命性綜合思想，這種思想能解釋生活經歷如何直接影響你的基因——不僅僅是你的個人生活經歷，還包括了你母親、你祖母，甚至更遠的先人的生活經歷。

　　這個酒吧位于馬德里，當時西班牙最古老的神經生物學研究中心——卡哈爾研究所正在舉辦國際會議。默什·史扎夫（MosheSzyf）是一名來自加拿大蒙特利爾麥吉爾大學的分子生物學家和遺傳學家，從未學過心理學和神經病學，但他的一位同事認為他的研究可能會派上用場，說服他來參加這次會議。同樣來自麥吉爾大學的神經生物學家邁克爾·米尼（MichaelMeaney），也被同一位同事說服參加會議，因為那位同事認為，米尼關于母親忽視的動物模型研究可能會從史扎夫的觀點中受益。

　　“我的眼前仍能浮現出那個地方——那是一個專門做比薩的轉角酒吧，”米尼說，“默什是一個遵守猶太教飲食規(guī)范的人，而啤酒是符合規(guī)范的。默什可以到處喝啤酒。而我是愛爾蘭人。所以我們倆挺投緣的。”

　　這兩人在酒吧里找到了共同話題，那就是遺傳學研究的新熱點。從20世紀70年代起，研究者就已經知道，在每個細胞核內緊密纏結的DNA鏈，需要一些額外的東西來精確地告知它們，哪個基因需要轉錄，是要成為心臟細胞、肝臟細胞，還是腦細胞。

　　甲基（methylgroup）便是額外因素之一，它是有機分子的常見組分。甲基就像食譜中的占位符，連接到每個細胞內的DNA上，使它只選擇特定細胞的蛋白質所必需的菜譜——或者說基因。由于甲基是連接到基因上的，位于DNA雙螺旋編碼的旁邊，卻又相對于它們獨立存在，因此這個領域被稱為表觀遺傳學（epigenetics），它的英文名來自于前綴epi-（希臘語，意為“在什么之上的，外部的”）。

　　最初人們認為，這些表觀遺傳改變僅在胚胎發(fā)育期出現。但是一些開創(chuàng)性的研究顯示，在成年期，這些分子小玩意兒也能添加到DNA上，引起一系列細胞改變，從而導致癌癥。有時DNA甲基化是由于飲食改變引起的；有時，暴露于某些化學物下似乎是甲基化的原因。史扎夫指出，用藥物修正表觀遺傳改變，能治愈動物的某些癌癥。

　　令遺傳學家特別驚訝的是，他們發(fā)現，表觀遺傳改變能夠從父母遺傳給孩子，一代一代傳遞下去。美國杜克大學蘭迪·杰托（RandyJirtle）的一項研究指出，當雌性老鼠被喂以富含甲基的食物后，后代的皮毛色素會發(fā)生永久改變。在DNA沒有任何改變的情況下，甲基能被加上或者減去——這種改變會像基因突變那樣遺傳下來。

　　現在，在馬德里的那家酒吧里，史扎夫和米尼提出了一個貌似不可能卻恐怕有重大意義的假說：如果飲食和化學物質能改變表觀遺傳，那么一些特定的經歷，比如童年期遭受忽視、濫用毒品，或者承受其他嚴重的壓力，是否也能改變人腦內神經元的DNA表觀遺傳呢？這個問題后來成為了行為表觀遺傳學這個新領域的基礎。這個領域現在十分活躍，涌現出了很多研究，還提出了一些意義深遠的治愈大腦的新療法。

　　根據行為表觀遺傳學的新見解，我們過去的創(chuàng)傷經歷，或我們最近幾代祖先過去的經歷，會在我們的DNA上留下分子傷痕。一些猶太人的曾祖父母在俄國猶太人小村中被追捕；一些中國人的祖父母經歷了文化大革命的蹂躪；非洲裔年輕移民的父母在大屠殺中幸存；與酗酒或者虐待孩子的父母一起長大的成年人，無論他屬于哪一個民族，他們身體承載的都不僅僅是記憶。

　　就像海嘯退去之后沉積在精密校準的機器齒輪上的淤泥，我們的經歷及我們祖先的經歷是不會離去的，即使他們已經將這些經歷遺忘。這些經歷變成了我們的一部分，一種緊貼在我們遺傳骨架上的分子遺跡。DNA仍是一樣的，但是心理和行為傾向將被遺傳。你可能不止遺傳了你祖母那骨節(jié)分明的膝蓋，還遺傳了她在初生時因為被忽視而導致的抑郁傾向。

　　也可能不是這樣。如果你的奶奶被好心的養(yǎng)父母收養(yǎng)，你可能會享受到她所收獲的正能量，而這些正能量正是源于她養(yǎng)父母的愛與支持。行為表觀遺傳學的機制不僅僅作用于缺陷和弱點，同時也作用于力量與忍耐力。對于那些不幸有著悲慘經歷或心境抑郁的祖父母的人，新出現的藥物治療不僅能恢復心情，還能改變表觀遺傳本身。就像奶奶留下的高檔晚禮服，你可以選擇穿它或者改變它。很久以來，基因組被認為是生命的藍圖，但是表觀基因組是生命的“素描刻蝕”：只要你搖得夠猛，就能清除家族的詛咒。

　　巫毒遺傳學

　　在開啟這一革命的20年后，米尼坐在了自己寬大的胡桃木辦公桌的后面。他的辦公室位于道格拉斯研究所4層的轉角處。這個研究所隸屬于麥吉爾大學的精神健康分部。1月的暴風雪在辦公室的大型落地窗外留下了15公分的積雪。他面容粗獷英俊，頭發(fā)蓬亂花白如同滑雪者沾雪的亂發(fā)——正巧，這個周末他計劃要去滑雪。地板上有一堆氦氣球，干癟的程度各不相同。其中一個氣球上寫著：“60歲快樂！”

　　“我一直有興趣知道，是什么使人們彼此不同，”他說，“我們的表現方式，我們的行為方式——一些人是樂觀的，一些人是悲觀的。是什么產生了這種差異？”

　　米尼追尋著個體差異這個問題的答案。他所用的手段是，研究母老鼠的養(yǎng)育習慣，觀察這種習慣如何對后代造成終身的影響。20世紀50年代的研究就已經發(fā)現，在出生后的前3周每天被人撥弄5到15分鐘的大鼠，比起未被撥弄的同窩伙伴，長大后要更加安靜，對應激環(huán)境的反應也更小。為找出這種持續(xù)性效果后面的機制，米尼和其他研究者證實，這種好處不是直接通過人為撥弄傳遞的。相反，這是因為撥弄會激起大鼠媽媽的“母愛”，讓它們給幼崽提供更多的舔舐和梳理，同時也會更多地實施一種被稱為“弓背看護”（arched-backnursing）的行為——這種行為是指，母鼠在給幼崽喂奶時，會在身下給幼崽留出更多的空間。

　　“這一切都與觸覺刺激有關，”米尼說。

　　他在1997年發(fā)表于《科學》雜志的那篇里程碑式的文章中指出，幼崽期接受的舔舐和梳理在自然狀態(tài)下的數量差異，會直接影響到成年期包括皮質酮在內的應激激素的表達方式。幼崽時接受到的舔舐越多，長大后應激激素就越低?？梢哉f，大鼠媽媽的舔舐就相當于一個遺傳調節(jié)的開關。但這篇論文沒有解釋這個情況是怎么出現的。

　　“到那時為止，我們所做的，只是識別出了母親的照料對特定基因的影響，”米尼說，“但是那時我對表觀遺傳學知道得不多。”

　　之后他遇見了史扎夫。

　　默什·史扎夫，分子生物學家及遺傳學家。圖片來源：《發(fā)現》雜志

　　出生后遺傳

　　“我原來打算當一個牙醫(yī)，”史扎夫笑著說。他有點瘦，面色蒼白，有些禿頂，坐在他那忙碌的實驗室后面的小辦公室中。這個房間很簡樸，僅有一幅照片，照片上顯示著兩個胚胎位于子宮當中。

　　在20世紀70年代末，由于要在耶路撒冷希伯來大學撰寫關于牙醫(yī)學的博士論文，史扎夫開始接近一名年輕的生物化學教授阿亥龍·拉辛（AharonRazin）。拉辛那時剛在一些世界頂級的學術期刊上發(fā)表了自己最初的幾項研究。這些研究第一次指出，基因行為可以通過被稱為甲基的結構進行調節(jié)。史扎夫那時完全不知道這個學科，但是他需要一位論文導師，而拉辛正好在那兒。于是，史扎夫一下子就被甩到了表觀遺傳學這一熱門新領域的最前沿，再也沒有回頭。

　　在拉辛這類學者的研究問世之前，細胞內基因轉錄的基本故事情節(jié)是簡單明了的。DNA是主要的編碼者，位于每個細胞的細胞核內；RNA轉錄這些編碼來構建細胞所需要的所有蛋白質。后來，拉辛教授的一些同事指出，甲基能連接到胞嘧啶上，這是DNA和RNA的一種化學堿基。

　　正是拉辛，在與生化學家同事霍華德·塞達（HowardCedar）的合作研究中指出，這些連接并不只是短暫的、無意義的事件。甲基可以與DNA永久結合，與DNA一起復制上百代。而且，正如任何良緣佳偶一樣，甲基的連接能顯著改變任何“嫁”給它們的基因，方法是抑制基因的轉錄——這種情形確實很像一個吃醋配偶的行為。拉辛和塞達證明，甲基會纏繞在細胞核內被稱為組蛋白的分子卷軸上，將DNA鏈緊扣其上，從而抑制基因的轉錄。這種纏繞越緊密，這個基因產生蛋白就越困難。

　　連接在DNA鏈上的甲基，能夠影響這個DNA的表達。圖片來源：《發(fā)現》雜志

　　想想這意味著什么吧：DNA編碼本身沒有突變，與它連接的甲基卻導致了長期的、可遺傳的基因功能改變。另一類被稱為乙酰基的分子，則起著相反的作用，能將DNA鏈從組蛋白卷上解開纏繞，使其上的特定基因更容易被RNA轉錄。

　　到20世紀80年代末，史扎夫去麥吉爾大學任職時，他已經成了一名表觀遺傳改變機制的專家。但在遇見米尼之前，他聽都沒聽說過，這些改變會在大腦中發(fā)生，而原因僅僅是母親的照料。

　　“這種事，乍一聽就像是巫毒術，”史扎夫承認，“對于一名分子生物學家，任何沒有清晰分子途徑的東西都不是嚴肅的科學。但是我們聊得越久，我就越是意識到，母親照料很可能會導致DNA的甲基化，盡管這聽起來很瘋狂。因此我和邁克爾決定做點兒實驗來證明它。”

　　事實上，他們完成了一系列精巧的實驗。在博士后研究人員的支持之下，他們開始挑選大鼠媽媽，其中一些是高度負責任的母親，另一些是極度漫不經心的母親。一旦幼崽長到成年，研究團隊就檢查它的海馬區(qū)，這是大腦中調控應激反應的關鍵區(qū)域。他們在漫不經心的母親的幼崽上發(fā)現，調控糖皮質激素受體產出的基因高度甲基化，這種受體能調控對應激激素的敏感度；而盡責母親的幼崽，糖皮質激素受體基因幾乎沒有甲基化。

　　甲基化只會把事情搞砸。受此影響的基因轉錄得到了“越少越好”的指令。在這種情況下，與糟糕母親撫育相關聯的甲基化，將阻止正常數量糖皮質激素受體在嬰兒海馬區(qū)中的轉錄。缺乏足夠的糖皮質激素受體，導致大鼠長大會變得極度神經質。

　　為了證明這個結果完全是由于母親的行為而非基因所導致，米尼與他的同事開展了第2個實驗。他們把不負責任的母鼠生產的幼崽交給負責任的母鼠，反之亦然。正如他們所預期的，由不負責任的母親養(yǎng)大的大鼠，即使是由負責任的母親所生，其海馬區(qū)的糖皮質激素受體水平也比較低下，表現得容易受驚。同樣的，由好媽媽養(yǎng)大的大鼠，即使是壞媽媽所生，在長大后也是冷靜而勇敢，有著高水平的糖皮質激素受體。

　　在發(fā)表他們的研究之前，米尼和史扎夫開展了第3個關鍵實驗，希望能頂住那些不可避免會站出來質疑他們結果的懷疑者。畢竟也可以這樣認為：在大鼠腦中觀察到的表觀遺傳改變不會直接造成成體的行為改變，這兩者僅僅是共同發(fā)生而已。

　　為了驗證這種可能性，米尼和史扎夫又選擇了另外一窩由壞媽媽養(yǎng)大的大鼠幼崽。這一次，在通常的破壞已經完成之后，他們向大鼠的腦中注入曲古抑菌素A（trichostatinA），這是一種可以去甲基化的藥物。這些動物沒有顯示出任何在相同后代中經常觀察到的行為缺陷，它們的大腦也沒有任何表觀遺傳改變。

　　“把藥物直接注射進大腦能起作用，這個想法太瘋狂了，”史扎夫說，“但是的確起作用了，就像是重啟電腦一樣。”

　　盡管有這些看起來無可辯駁的證據，當兩個人把所有東西寫到論文里時，一位頂級科學期刊的審稿人卻拒絕相信一切，聲稱以前他從來沒有看到過母親的行為會導致表觀基因改變的證據。

　　“他當然沒見過，”史扎夫說，“我們不會費力去報道一項已經被證明的研究。”

　　最后，他們的里程碑式論文——《撫育行為的表觀遺傳編碼》，于2004年6月發(fā)表在《自然·神經科學》上。

　　米尼和史扎夫證明了一些不可思議的事，它就是“出生后遺傳”：基因編碼雖然沒有改變，但大鼠幼崽僅僅由于它們被養(yǎng)育的經歷就獲得了遺傳連接物，這些表觀遺傳附加物（即甲基）粘附到它們的組蛋白上，就像搗出電梯門外的雨傘，把事情搞砸，并改變了大腦功能。

　　大鼠母親養(yǎng)育幼崽的方式，會影響大鼠腦中基因的甲基化程度。圖片來源：《發(fā)現》雜志

　　代代相傳

　　米尼和史扎夫一起繼續(xù)發(fā)表了20多篇論文，找到了大腦中許多其他活躍基因表觀遺傳改變的證據。其中最為重要的，也許當數弗朗西斯·香檳（FrancesChampagne）領導的研究。她當時是米尼實驗室的研究生，現在則在紐約哥倫比亞大學做副教授，并有了自己的實驗室。她和同事發(fā)現，嚙齒動物在不負責任的母親照管下，大腦中雌激素受體基因發(fā)生了甲基化。當這些幼崽長大后，隨之減少的雌激素受體會使它們在照管嬰兒時減少負責度。因此，這種情況會代代相傳。

　　隨著動物實驗繼續(xù)在快速進行，史扎夫和米尼已經邁進了行為表觀遺傳學研究偉大的下一步：人體研究。在2008年的一篇論文中，他們比較了自殺者的大腦和死于突發(fā)原因的非自殺者的大腦。他們發(fā)現自殺者大腦中海馬區(qū)的基因有過量的甲基化現象，這個區(qū)域對于記憶獲取和應激反應至關重要。他們還發(fā)現，如果自殺者在兒童時期曾經受到過虐待，他們的大腦甲基化程度會更高。

　　為什么你的朋友就是不能從易怒的、冷淡的母親撫育他長大的經歷中恢復過來？為什么她就是不能振作起來？這可能要歸罪于童年時期添加到她腦中基因上的甲基，是它們束縛了她的心情，只能感知恐懼和絕望。

　　當然，對活人大腦取樣一般是不可能的。但是驗血是常規(guī)檢查，因此史扎夫開始在血樣中搜尋表觀遺傳甲基化的標志物。果然，2011年他報道了40個男子血樣的全基因組分析，這些男子參加了一項英國的研究，研究專門針對1958年生于英格蘭的人。

　　這些男子曾經都處于社會經濟的極端狀態(tài)，不是巨富就是赤貧——而他們處在這種狀態(tài)的時期，則介于幼童到中年之間。史扎夫總計分析了大約20000個基因的甲基化狀態(tài)。其中，6176個基因由于貧富分化而表現出明顯差異。但是，最為驚人的發(fā)現是，幼童時期家庭收入引起的基因甲基化改變，是成年后經濟狀況引起的甲基化改變的兩倍還多。

　　換句話說，時間是有影響的。你的父母在你兩歲時中了彩票或者破產，更有可能影響你腦中的表觀基因組，而你隨之產生的心理傾向，要遠遠強于你在中年發(fā)大財所帶來影響。

　　2012年，史扎夫和美國耶魯大學的研究者發(fā)表了另一項人類血樣的研究，對比了14個在俄羅斯孤兒院長大的兒童和14個親生父母養(yǎng)大的俄羅斯兒童。他們發(fā)現，孤兒的基因有更多的甲基化現象，包括許多在神經交流、大腦發(fā)育和功能中起重要作用的基因。

　　“我們的研究顯示，早期與親生父母分離的壓力會影響基因組功能的長期編碼；這可能解釋了為什么收養(yǎng)的孩子面對嚴酷的養(yǎng)育方式時，在生理和心理健康上顯得特別脆弱，”史扎夫的合作者、耶魯大學兒童研究中心的心理學家艾琳娜·格里格倫科（ElenaGrigorenko）說，“收養(yǎng)兒童的父母可能需要給孩子們更多的關懷，來逆轉他們身體中基因組調控的改變。”

　　由人類養(yǎng)育引起表觀遺傳影響的案例研究，可以在史扎夫和米尼過去的合作者弗朗西斯·香檳（FrancesChampagne）身上看到。“我的母親過去研究催乳激素，一種與母親行為有關的激素。她是鼓勵我從事科研的驅動力，”她回憶道。作為目前研究母親影響的領軍人物，香檳剛有了她的第一個孩子，是個女孩兒。表觀遺傳研究教給她了一些在《期待什么》（WhattoExpect，一本孕期指導書）或她母親工作過的實驗室里所不知道的東西。

　　“我從自己的研究中得知，壓力是母親行為中的一大抑制物，”她說，“我們在動物實驗中已經看到了這些，在人類中也是這樣。所以你能做的最好的事情，就是不要成天擔心你是否做了正確的事情。放輕松才是關鍵。同時進行觸覺互動——這正是好的大鼠母親對她們的孩子所做的事情。感覺輸入、觸碰，對于大腦發(fā)育非常重要。”