繼發(fā)性白血病

(一)發(fā)病原因
越來越多的研究證明，繼發(fā)性白血病的發(fā)生與原發(fā)病治療方案、原發(fā)病的類型、疾病的持續(xù)時間密切相關。繼發(fā)性急性髓系白血病(secondary acute myelocytic leukemia,SAML)發(fā)生的危險性取決于治療方案：①化療(伴或不伴放療)危險性高，單獨放療危險性最低;②全身照射比大劑量局部照射的危險性高;③患者或實驗動物接受治療的強度與白血病發(fā)生的危險度之間存在正相關。繼發(fā)性白血病發(fā)生的危險程度與原發(fā)病類型的關系尚無法估計，有報道主要原發(fā)病類型為：①血液?。喊ɑ羝娼鸩?HD)、多發(fā)性骨髓瘤(MM)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、急性淋巴細胞白血病(ALL)、急性早幼粒細胞白血病(APL)和骨髓增殖性疾病等，也包括上述疾病造血干細胞移植后;②非血液?。喝橄侔⒙殉舶?、睪丸癌等。繼發(fā)性白血病病因與以下因素有關。
1.電離輻射 電離輻射(ionizing radiation)有明確增加人類及實驗動物發(fā)生AML的危險性。廣島核爆炸產生的400cGy以下的核輻射導致白血病發(fā)生率大約為2例/(106人·年·kg)，而接受300～1500cGy脊髓照射的強直性脊柱炎患者白血病發(fā)生率與之相同;從事臨床放射職業(yè)人員和接受放射治療患者的流行病調查以及小劑量慢性照射在實驗動物可致白血病的結果表明，放療與繼發(fā)性白血病發(fā)生關系直接而密切。最近，關于霍奇金病的研究表明，接受單純放療的患者比接受單純化療的繼發(fā)性白血病發(fā)生率低;大劑量局部放療比全身放療所致繼發(fā)性白血病發(fā)生率低得多;大劑量放療比小劑量多次放療致繼發(fā)性白血病發(fā)生率低，后者已被小劑量慢性照射實驗動物致繼發(fā)性白血病的實驗結果所證實，大劑量照射對骨髓細胞有致死作用，而小劑量照射更易導致非致死性骨髓損傷及突變發(fā)生。
2.化療藥物
(1)烷化劑：包括氮芥(nitrogenmus-tards)、苯丁酸氮芥(瘤可寧)、環(huán)磷酰胺、美法侖(馬法蘭)、白消安、丙卡巴肼(甲基芐肼)、亞硝脲類烷化劑如卡莫司汀(BCNU)、洛莫司汀(CCNU)、司莫司汀(MeCCNu)等。烷化劑是最強的致白血病藥物，其致白血病發(fā)生的機制是以不同方式作用于DNA導致DNA復制停止、基因突變、染色體丟失，同時，導致部分細胞死亡。85%的繼發(fā)性白血病患者曾接受烷化劑的治療，各種烷化劑引起繼發(fā)性白血病的發(fā)生率各異，其中，65%的繼發(fā)性白血病患者接受過環(huán)磷酰胺、美法侖、苯丁酸氮芥的治療。研究表明美法侖致白血病作用可能比環(huán)磷酰胺強，這說明烷化劑之間致突變作用存在差異。
(2)拓撲異構酶Ⅱ抑制劑：
①鬼臼毒素類藥物：最具代表的依托泊苷(Etoposide，VP16)和替尼泊苷(Teni-poside，VM26)。鬼臼毒素類是一類非插入性的DNA拓撲異構酶Ⅱ(TopoⅡ)的強抑制劑，它作用于TopoⅡ，使TopoⅡ與DNA以共價鍵結合形成穩(wěn)定的“藥物-酶-DNA”三元復合物，阻礙TopoⅡ對DNA雙鏈再連接，導致DNA缺失和重排，染色體斷裂和姐妹染色單體交換。實驗證明，VP-16致繼發(fā)性白血病缺乏劑量依賴性和劑量累積的依據，白血病的發(fā)生與治療方案選擇以及患者自身因素與藥物的相互作用所致的可能性更大。
②蒽環(huán)類藥物：如阿霉素、表柔比星(表阿霉素)、米托蒽醌和阿克拉霉素等，這類藥物通過形成穩(wěn)定的拓撲異構酶Ⅱ-DNA復合體，抑制DNA修復導致DNA單鏈和雙鏈的斷裂，阻止DNA和RNA的合成。它們是治療ALL、NHL、睪丸癌的主要藥物，常需聯合應用烷化劑或放射治療，因此，尚不能明確蒽環(huán)類藥物單獨應用是否致繼發(fā)性白血病發(fā)生。近幾年來，隨著急性早幼粒細胞白血病(APL)治療成功，APL治療后繼發(fā)性白血病病例已報道10余例，考慮與使用蒽環(huán)類和VP-16等藥物有關。
3.其他藥物 乙雙嗎啉和Razoxane這兩種藥物屬于疫抑制劑，能抑制DNA的合成，容易引發(fā)白血病，長期應用發(fā)現其致白血病作用，國內已報道多例。
4.非治療性物質 包括苯及苯的衍生物、汽油、有機溶劑、殺蟲劑、染發(fā)劑、砷劑、涂料等，長期接觸苯的人群繼發(fā)性白血病的發(fā)生率比對照組高出20倍，中位發(fā)病時間9.7年，其中發(fā)生急性白血病前6個月～6年有全血細胞減少。
(二)發(fā)病機制
繼發(fā)性白血病的發(fā)病機制尚未闡明，許多研究證明多重作用導致繼發(fā)性白血病的發(fā)生和發(fā)展。
1.DNA序列及DNA調控異常 所有烷化劑和電離輻射是強致突變劑，它們的致突變作用可能與其致癌性及細胞毒作用有關。研究證明：繼發(fā)性白血病累及許多基因，癌基因激活或抑癌基因失活及抑制凋亡是白血病發(fā)生的重要機制。由于DNA的遺傳信息改變導致白血病發(fā)生的危險性增加，它們可引起許多類型的染色體異常，包括染色體斷裂、復雜重排、染色體部分或全部丟失。由于化學致癌劑和放射線的作用，使位于染色體可遺傳變異區(qū)的癌基因表達增加，通過DNA點突變和DNA修飾或通過染色體的重排，從而改變細胞癌基因調控，使造血干細胞染色體斷裂或重排，產生異常的功能蛋白質，如ras，myc和c-fms等。許多t-MDS/AML患者存在不平衡染色體改變可使染色體部分或全部丟失，事實證明，在丟失區(qū)可能存在某種抑癌基因。拓撲異構酶Ⅱ抑制劑所致的t-MDS/AML中常累及21號染色體轉錄因子CBFα2(AMlL-1)，此處最易出現易位，并累及8、12、3號染色體。MLL(myeloid-lymphoid leukemia)基因是調節(jié)果蠅trithorax基因，與人類同源的基因，MLL基因在控制早期造血干細胞分化上起著重要作用。業(yè)已證實，累及11q23染色體易位有20余種，如VP16誘導帶有MLL基因的t(9;11)易位，產生的新的融合基因直接引起明顯的生長失控和白血病發(fā)生。具體比較見表1。
2.遺傳易感性 通過對高發(fā)白血病傾向的遺傳性疾病研究發(fā)現，這類患者對于紫外線和化學致癌劑(如烷化劑)的致突變作用十分敏感，這是由于其DNA修復功能缺陷，如Fanconi貧血，Bloom綜合征及Kostmann粒細胞缺乏癥。這類疾病易發(fā)生白血病的可能原因是存在某個與白血病遺傳易感性有關基因雜合子。如Li-Fraumeni綜合征患者帶有p53腫瘤抑癌基因胚胎突變的雜合子，這些患者的白血病發(fā)生率增加。