(一)治療
無論何時診斷t-MDS/AML，治療將是一個非常棘手的問題，盡管新的細(xì)胞生長因子和新的化療藥物使用，治療結(jié)果仍不理想，總的來說，t-MDS/AML總體效果和預(yù)后較原發(fā)性MDS/AML差。Visai等報道根據(jù)患者的不同預(yù)后來選擇治療方案，可將繼發(fā)性白血病的預(yù)后分為三型：①療效好組：M3型伴有t(8;21)或inv(16)染色體異常;②療效中等組：繼發(fā)于ALL治療和拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ抑制劑;③療效差組：伴5號或7號染色體異常和繼發(fā)于MDS者。針對不同的預(yù)后，提出治療方案如下：
①預(yù)后好組：采用單純化療;
②預(yù)后中等組：采用標(biāo)準(zhǔn)劑量/大劑量化療+造血干細(xì)胞移植;
③預(yù)后差組：若年齡>65歲，給予支持治療，年齡<65歲，采用標(biāo)準(zhǔn)劑量/大劑量化療+支持治療。
1.支持治療 大多數(shù)患者確診時一般情況較差，機體抵抗力較弱，免疫功能較低，既往反復(fù)的細(xì)胞毒性藥物治療使患者的骨髓造血儲備能力下降，從而對進一步的化療或放療的耐受性明顯減低，因此，對于老年患者或有顯著合并癥的患者，支持治療就成為主要的治療方案。
(1)成分輸血：成分輸血的目的是改善臨床癥狀，貧血患者輸注濃縮紅細(xì)胞使其血紅蛋白維持在80g/L以上。但反復(fù)輸注濃縮紅細(xì)胞可使體內(nèi)鐵負(fù)荷過重，甚至導(dǎo)致繼發(fā)性血色病的發(fā)生，最終因器官功能衰竭死亡。因此，對此類患者應(yīng)定期測定血清鐵，運鐵蛋白飽和度和鐵蛋白含量。若鐵負(fù)荷過多，應(yīng)給予鐵螯合劑治療，加速體內(nèi)鐵的排泄，減輕對心、肝、胰等重要器官的損害。常用去鐵胺(Deferomamine)治療，1.5g/d，每周治療5天，緩慢皮下注射，直至鐵負(fù)荷降至正常停用。此外，還可使用鐵螯合劑口服。對于血小板持續(xù)減少，PLT<20×109/L伴有出血的患者，給予濃縮血小板懸液輸注，可有效止血，但長期輸注后，易使患者體內(nèi)產(chǎn)生抗血小板相關(guān)抗體，使輸注的血小板迅速破壞，引起血小板無效輸注。目前，建議輸注來自單一供體的血小板濃縮物，因為前者比隨機多供體的血小板濃縮物能明顯降低同種免疫反應(yīng)的發(fā)生率。
(2)預(yù)防感染：感染是繼發(fā)性白血病患者常見并發(fā)癥，也是致死的主要原因，因此，預(yù)防感染甚為重要。適當(dāng)給予小劑量免疫球蛋白制劑是必要的，常用靜脈免疫球蛋白針劑5～10g/d，用5～10天，盡量減少糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用，不采用白細(xì)胞輸注。若發(fā)生感染，則按急性白血病的抗感染策略進行治療。
(3)葉酸：因繼發(fā)性白血病常常出現(xiàn)巨幼細(xì)胞貧血的形態(tài)學(xué)特征，非葉酸缺乏，補充葉酸是無效的?？捎萌~酸試驗性治療，以鑒別是否有葉酸缺乏。劑量：10mg/次，3次/d，口服，無明顯不良反應(yīng)。
(4)維生素B6：有人試用大劑量的維生素B6，50～200mg/d，分次口服，結(jié)果證明部分患者僅有網(wǎng)織紅細(xì)胞升高，輸血次數(shù)減少，但對病態(tài)造血無影響。
2.誘導(dǎo)分化劑
(1)維A酸：
①異維A酸(13-順式維甲酸)：體外研究證明，13cisRA抑制急性早幼粒細(xì)胞白血病(APL)患者的白血病細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)白血病細(xì)胞分化。該藥在繼發(fā)性白血病的初期臨床治療中結(jié)果令人鼓舞，但隨機研究未能取得較好的反應(yīng)率，認(rèn)為該藥療效不肯定。劑量：2～4mg/(kg·d)或20～125mg/(m2·d)，療程1～11個月，通?？诜辽?個月以上。不良反應(yīng)有肝損害(ALT、AST增高，膽紅素增高)，口唇干裂，皮膚過度角化，口腔炎，血清三酰甘油增高等。不良反應(yīng)與劑量有關(guān)，劑量在100mg/m2之內(nèi)可減少不良反應(yīng)。
②維A酸(全反式維甲酸)：維A酸(ATRA)是一種新的維生素A衍生物，對APL及HL-60細(xì)胞系有誘導(dǎo)分化作用，但對絕大多數(shù)繼發(fā)性白血病無效。劑量：20～30mg/d，口服，至少用藥3個月，療程1～9個月。不良反應(yīng)：口干，唇干，皮膚過度角化，關(guān)節(jié)酸痛，肌肉痛，ALT增加，膽紅素升高，劑量過大可出現(xiàn)維A酸綜合征。
(2)維生素D3及其衍生物：通過與細(xì)胞內(nèi)的特異性維生素D3受體(VDR)結(jié)合，調(diào)節(jié)DNA復(fù)制和翻譯，促進異常細(xì)胞分化。用骨化三醇(羅鈣全)治療t-MDS患者，未觀察到臨床反應(yīng)。劑量：2μg/d，口服，連用4～20周。
(3)小劑量阿糖胞苷(Ara-C)：LD-阿糖胞苷(Ara-C)的作用機制是細(xì)胞分化還是細(xì)胞毒作用尚有爭議，目前認(rèn)為兩種作用兼而有之。對繼發(fā)性白血病療效僅有較低的反應(yīng)率(10%～25%)，中位反應(yīng)持續(xù)時間短，通常在3～15個月。一項關(guān)于LD-阿糖胞苷(Ara-C)治療的Meta分析顯示，170名患者中27名(16%)獲得CR，中位反應(yīng)期10.5個月，但未能延長生存期。劑量：10～20mg/(m2·d)，連用21天為一療程，有效可繼續(xù)用，也有主張在緩解后，每月維持4天，維持?jǐn)?shù)月。不良反應(yīng)：骨髓抑制，口腔黏膜炎。
(4)地西他濱(5-氮雜-2,脫氧胞苷)：地西他濱(DAC)能抑制DNA甲基轉(zhuǎn)移酶，降低DNA甲基化，抑制集落生長，誘導(dǎo)異常細(xì)胞分化，體外實驗證明該藥是有細(xì)胞毒作用的，因此，可能同時導(dǎo)致異?？寺〉漠a(chǎn)生。一項研究中43例MDS患者接受地西他濱(DAC)治療，7例為t-MDS患者，總反應(yīng)率為49%，CR率為12%，總體中位生存期為13.3個月。劑量：45mg/(m2·d)，連用3天為1療程，5～7周重復(fù)1療程。不良反應(yīng)：骨髓抑制，胃腸道癥狀，肝功能損害。
(5)誘導(dǎo)分化劑聯(lián)合應(yīng)用：可使用的方案有：
①異維A酸(13cisRA )60mg(m2·d)+阿糖胞苷(Ara-C) 5mg/(m2·d)，每12 h一次，皮下注射;
②異維A酸(13cisRA)1mg/(kg·d)+INF-α3×106
U/d+維生素D31μg/d;
③維A酸(ATRA) 45mg/(m2·d)，第1～12周+G-CSF 5μg/(kg·d)，第5～12周;④異維A酸(13cisRA) 2mg/(m2·d)+維生素D3 0.75μg/d，連用21天+阿糖胞苷(Ara-C)10mg/m2 每12小時1次，連用15天。
3.刺激骨髓造血藥物
(1)雄激素：睪酮刺激紅細(xì)胞生成的作用機制是驅(qū)使G0期的CFU-S進入增殖周期，加強了干細(xì)胞增殖與分化的作用，刺激紅細(xì)胞生成素產(chǎn)生。以達(dá)那唑(Danazol)研究較多，劑量為600mg/d，分次口服，治療時間至少在3個月以上，絕大多數(shù)病例顯示無效。不良反應(yīng)：肝功能損害。
(2)腎上腺皮質(zhì)激素：文獻(xiàn)報道用大劑量甲潑尼龍治療t-MDS，1g/d，連用3天，結(jié)果無效，部分患者可誘發(fā)感染。
4.細(xì)胞因子 隨著細(xì)胞生物學(xué)和分子生物學(xué)的進展。越來越多造血因子可通過基因工程的方法大批量生產(chǎn)并進入臨床應(yīng)用。從理論上講，造血因子可加速骨髓中殘存的正常祖細(xì)胞增殖分化，誘導(dǎo)MDS細(xì)胞分化使之轉(zhuǎn)為正常的造血細(xì)胞，促進強烈化療后患者造血功能的恢復(fù)，改善患者全血細(xì)胞減少，但治療結(jié)果顯示，三系細(xì)胞恢復(fù)罕見，且不能清除異常克隆。目前已應(yīng)用的細(xì)胞因子有以下幾種。
(1)紅細(xì)胞生成素(EPO)：EPO體外試驗可促進MDS患者紅系祖細(xì)胞的增殖，呈劑量依賴性，在100U/ml最強。EPO水平低于500U/ml的患者若接受rhEPO治療，將有10%～20%患者貧血改善;若聯(lián)合G-CSF治療，則大多數(shù)患者紅細(xì)胞計數(shù)改善，但不影響無病生存期。劑量：50～100μg/kg，3～5次/周，至少用藥12周以上。不良反應(yīng)：水鈉潴留，高血壓等。
(2)粒/粒-單核細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF/莫拉司亭(GM-CSF))：大部分繼發(fā)性白血病患者CFU-GM減低，體外試驗證明，G-CSF、莫拉司亭(GM-CSF)促進大多數(shù)繼發(fā)性白血病患者的粒單祖細(xì)胞的增殖，促進中性粒細(xì)胞成熟，增強中性粒細(xì)胞功能，且能抑制惡性克隆增生，但有時可使原始細(xì)胞數(shù)量增加。劑量為120μg/(m2·d)，皮下注射持續(xù)2周，間歇2周;也可從小劑量開始，0.1μg/(kg·d)，皮下注射，每2周增加劑量1次，逐漸增至3μg/(kg·d)，連用6～8周。不良反應(yīng)為肌肉、關(guān)節(jié)疼痛和毛細(xì)血管漏出綜合征，包括水腫、心包積液、胸腔積液等，少數(shù)有過敏現(xiàn)象，如顏面潮紅、心動過速、呼吸困難、寒戰(zhàn)，甚至?xí)炟?，也有極少數(shù)出現(xiàn)骨髓纖維化。
(3)白細(xì)胞介素3(IL-3)：IL-3能刺激造血干細(xì)胞增殖，在不同程度上促進紅系、粒單系、巨核系及淋巴系祖細(xì)胞增殖，尤其對巨核細(xì)胞有較大作用。劑量為250～500g/(m2·d)，皮下注射，15天為1療程。不良反應(yīng)：發(fā)熱，頭痛，骨痛及頸項疼痛等。
(4)干擾素(IFN)：干擾素α和干擾素γ均試用于繼發(fā)性白血病，目前沒有觀察到明顯的作用，理論講干擾素可刺激原始粒細(xì)胞的成熟及向單核細(xì)胞分化，使細(xì)胞內(nèi)癌基因c-myc表達(dá)下降，逆轉(zhuǎn)細(xì)胞的惡性表型。劑量為(2～5)×106U/(m2·d)至少應(yīng)用6個月以上，最好長期用藥。不良反應(yīng)為發(fā)熱、流感樣癥狀、血小板減少等。
5.聯(lián)合化療 文獻(xiàn)報道強烈聯(lián)合化療治療繼發(fā)性白血病比LD-阿糖胞苷(Ara-C)和5-Aza有更高的CR率，644例患者采用標(biāo)準(zhǔn)的誘導(dǎo)化療方案，182例(28%)達(dá)到CR。在一系列小樣本研究中，已取得了30%～70%CR率。在誘導(dǎo)緩解階段，這些方案伴隨著明顯化療不良反應(yīng)的發(fā)生和15%～30%的死亡率。年輕的患者和預(yù)后好的患者有較高的CR率和較長的持續(xù)CR時間。Kantrjian報道63例MDS采用不同強烈化療方案，其CR率為64%，誘導(dǎo)緩解期死亡率為19%，中位CR時間為10個月，2年的無病生存率為25%，其中有13例為t-MDS，其CR率低于原發(fā)性MDS(31%對68%)，而且5和7號染色體異常的患者對化療反應(yīng)性差。
繼發(fā)性白血病化療的結(jié)果取決于原發(fā)的腫瘤、預(yù)先存在MDS、染色體異常、年齡和機體狀態(tài)。許多報道顯示大劑量阿糖胞苷(Ara-C)(HD-阿糖胞苷(Ara-C))有高的CR率，但持續(xù)緩解期短。HD-阿糖胞苷(Ara-)C或ID-阿糖胞苷(Ara-C)分別聯(lián)合卡鉑、去甲氧柔紅霉素和依托泊苷的強烈誘導(dǎo)化療結(jié)果見表5。
6.造血干細(xì)胞移植(HSCT) 異基因骨髓移植(Allo-BMT)是繼發(fā)性白血病患者獲得長期存活的惟一希望。文獻(xiàn)報道，患者年齡<60歲，有HLA配型相合的供體可考慮Allo-BMT，年輕患者可考慮無關(guān)供體異基骨髓移植和單倍體親緣間骨髓移植。資料顯示，它們治療效果與原發(fā)性MDS/AML無差異。相反，另一組資料比較了原發(fā)性MDS/AML與繼發(fā)性白血病的Allo-HSCF移植后5年DFS為34.5%和7.8%，復(fù)發(fā)率24%和43%，無復(fù)發(fā)相關(guān)死亡率(NRM)為41.9%和49%，認(rèn)為繼發(fā)性白血病的結(jié)果比原發(fā)性MDS/AML差，其主要原因是：NRM。最近，羅馬會議上報道89例患者接受HSCT移植，81例患者死亡，28例死于復(fù)發(fā)，18例死于感染，17例死于器官功能衰竭，7例死于GVHD，4例死于中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血，4例原因不明，3例死于繼發(fā)性腫瘤，Kaplan-meier復(fù)發(fā)率在3.1年達(dá)28.6%，Kaplan-meier生存率在6.4年處于平臺期達(dá)12%。自體骨髓移植(ABMT)應(yīng)用仍存在著體外凈化和移植后復(fù)發(fā)率較高的問題。自體外周血干細(xì)胞移植(APB-SCT)發(fā)展較快，將骨髓中造血干細(xì)胞動員到外周血中，以采集到足夠數(shù)量的外周血造血干細(xì)胞(PBSC)，以保證移植后造血恢復(fù)。目前，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為有HLA配型相合的供者的年輕患者應(yīng)首先考慮異基因骨髓移植。
(二)預(yù)后
t-MDS預(yù)后并不比t-AML好，因為50%以上t-MDS很快轉(zhuǎn)變?yōu)閠-AML，因此，繼發(fā)性白血病預(yù)后極差，自然病程3～6個月。經(jīng)現(xiàn)代治療，疾病可部分緩解，但緩解持續(xù)時間短，無病生存亦短。預(yù)后因素有：
①年齡：年齡越大越差。
②亞型：M3及拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ抑制劑引起的M4、M5預(yù)后好。
③染色體核型：t(8;21)或inv(16)染色體好，而-5、-7或5q-、7q-者差。
④原發(fā)疾?。豪^發(fā)于兒童ALL的預(yù)后相對較好，而繼發(fā)于MDS則預(yù)后差。