骨肉瘤是臨床常見(jiàn)的一種原發(fā)惡性骨腫瘤，化療和手術(shù)是兩種最基本的治療方法?；煹膽?yīng)用，尤其是新輔助化療（術(shù)前化療+手術(shù)+術(shù)后化療）的臨床普及推廣，使骨肉瘤的治療療效有了明顯的進(jìn)步和提高。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為術(shù)前化療可以在殺滅原發(fā)腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，殺滅微小轉(zhuǎn)移灶：使腫瘤周圍軟組織的反應(yīng)性水腫消失，腫物縮小，邊緣清晰，有利于保肢手術(shù)的完成：并且可以對(duì)腫瘤標(biāo)本行腫瘤細(xì)胞壞死率的計(jì)算，評(píng)價(jià)化療療效并指導(dǎo)術(shù)后化療方案的應(yīng)用。然而在有效術(shù)前化療的支持下是否可以采取腫瘤邊緣切除術(shù)以改善保肢手術(shù)后的肢體功能，而不影響骨肉瘤的生存率和保肢手術(shù)的成功率，目前國(guó)外已有文獻(xiàn)報(bào)道，國(guó)內(nèi)報(bào)道較少。為此我們回顧分析十年間所治療的38例肢體骨肉瘤，探討有效術(shù)前化療支持下骨肉瘤邊緣性切除的臨床應(yīng)用可行性與對(duì)預(yù)后的影響。

　　臨床資料

　　1.病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

　　所選病例符合以下標(biāo)準(zhǔn)：①在濟(jì)南軍區(qū)總醫(yī)院骨病科經(jīng)穿刺或切開(kāi)活檢，病理組織學(xué)證實(shí)為骨肉瘤；②治療前經(jīng)胸片、CT掃描排除遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；③入院前未行任何治療；④應(yīng)用MMIA和DIA兩種化療方案系統(tǒng)治療，術(shù)前行2個(gè)療程化療；化療后經(jīng)臨床、影像資料評(píng)價(jià)為化療有效。⑤對(duì)所有術(shù)后切除標(biāo)本進(jìn)行評(píng)估符合腫瘤邊緣切除（圖1，2，3）。⑥所有手術(shù)均由本文作者完成。按上述標(biāo)準(zhǔn)選擇濟(jì)南軍區(qū)總醫(yī)院1999年1月～2008年1月診斷為骨肉瘤資料完整的38例患者。

　　2.一般情況：本組38例，男20例，女18例。平均年齡17歲（5-47歲）。股骨遠(yuǎn)端22例，脛骨近端11例，肱骨近端4例，腓骨1例。所有患者均經(jīng)穿刺活檢或切開(kāi)活檢明確診斷。Enneking外科分期IIB期37例，IIIB期1例。

　　3.化療方案

　　MMIA方案：該方案由甲氨蝶呤(MTX)、異環(huán)磷酰胺(IFO)及阿霉素(ADM)組成。用藥順序：第1、2周每周均給予MTX、四氫葉酸(CF)，間隔1周后，再給予IFO、ADM，為1療程，間隔2周給予第2療程化療。劑量：MTX：8～12g/m2，4～6小時(shí)滴入，6小時(shí)后應(yīng)用CF15mg/m2，每6小時(shí)1次，連用12次。IFO：2.0g/m2，連用5天，用藥后6小時(shí)應(yīng)用美司那1200mg/m2；ADM：30mg/m2，連用3天。全部藥物均經(jīng)靜脈給藥。一般活檢明確診斷后第11周手術(shù)。

　　DIA方案：該方案由順鉑(DDP)、異環(huán)磷酰胺(IFO)及阿霉素(ADM)組成。用藥順序:首先給予DDP化療，間隔1周后,再給予IFO、ADM，為1療程，間隔2周給予第2療程化療。劑量：DDP：120mg/m2，4～6小時(shí)滴入。IFO和ADM用藥同MMIA方案。全部藥物均經(jīng)靜脈給藥。一般活檢明確診斷后第9周手術(shù)。

　　本組中應(yīng)用DIA方案29例，MMIA9例。

　　術(shù)后均按原方案繼續(xù)化療，半年內(nèi)每月化療1次，半年-1年半內(nèi)每3月化療1次，共完成術(shù)后10次化療。

　　術(shù)前化療療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)前化療有效的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：1臨床表現(xiàn)：疼痛、不適或夜間痛等自覺(jué)主觀癥狀的完全緩解或消失，病變部位腫脹減輕、腫塊縮小、壓痛減輕、硬度增加、靜脈怒張的減輕及關(guān)節(jié)活動(dòng)度的改善等；2X線表現(xiàn)為化療后病變縮小，邊界清晰，成骨增加、溶骨減輕或局限，軟組織腫脹減輕，腫塊變小、鈣化增加以及骨膜反應(yīng)的減輕等。MR表現(xiàn)為化療后病變邊界清晰，周圍軟組織腫脹減輕，腫塊變小、腫瘤與周圍組織分界明確等。3化療后AKP，LDH降至正常。不符合上述標(biāo)準(zhǔn)者為術(shù)前化療無(wú)效。

　　腫瘤細(xì)胞壞死率(tumorcellnecrosisrate,TCNR)計(jì)算方法：采用以前國(guó)內(nèi)所報(bào)道的方法對(duì)骨肉瘤術(shù)后標(biāo)本進(jìn)行取材與TCNR的計(jì)算[6]。按照Huvos分級(jí)方法，Ⅰ級(jí)（TCNR≤50%），Ⅱ級(jí)（50%＜TCNR≤90%），Ⅲ級(jí)（90%＜TCNR≤99%），Ⅳ級(jí)（TCNR=100%）。我們按文獻(xiàn)報(bào)道的方法分為兩組：①化療療效差(TCNR≤90%)：Huvos分級(jí)為Ⅰ、Ⅱ級(jí)；②化療療效好（TCNR＞90%）：Huvos分級(jí)為Ⅲ、Ⅳ級(jí)。

　　手術(shù)時(shí)機(jī)、方式與例數(shù)：所有患者均于術(shù)前化療結(jié)束2周后手術(shù)。具體手術(shù)方式與例數(shù)：保留骨骺的滅活再植術(shù)9例、保留骨骺的異體骨再植術(shù)1例，滅活再植術(shù)12例、瘤段切除假體置換術(shù)11例、腫瘤切除自體骨移植術(shù)4例，腫瘤擴(kuò)大切除術(shù)1例。所有患者均在術(shù)中保留重要的組織結(jié)構(gòu)如腫瘤周圍的血管、神經(jīng)等，1例患者為腓骨近段骨肉瘤，化療后腫瘤明顯縮小，術(shù)中將腓總神經(jīng)予以保留；11例患者因骨肉瘤沒(méi)有侵犯骨骺而行保留骨骺的保肢手術(shù)（圖4，5，6，7）。

　　觀察與評(píng)價(jià)指標(biāo)：對(duì)本組病人按計(jì)劃在門診進(jìn)行隨訪，半年內(nèi)每月隨訪一次，2年內(nèi)3月隨訪一次，3-5年內(nèi)半年一次。記錄發(fā)生復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移、死亡的時(shí)間。所記錄的隨訪時(shí)間為患者手術(shù)后與最近隨訪或發(fā)生死亡或失訪的間隔。參照骨腫瘤保肢術(shù)后肢體功能評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（MSTS93）對(duì)患肢功能進(jìn)行評(píng)價(jià)[7]。

　　應(yīng)用壽命表法分別計(jì)算2年、5年總生存率和2年、5年無(wú)瘤生存率。

　　結(jié)果

　　本組所有患者均按計(jì)劃完成術(shù)前化療。依據(jù)臨床術(shù)前化療療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，本組患者化療后均評(píng)價(jià)為有效。依據(jù)術(shù)后腫瘤細(xì)胞壞死率的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，Ⅱ級(jí)9例，Ⅲ級(jí)13例，Ⅳ級(jí)19例。本組患者除1例患者因術(shù)后化療致血小板降低引發(fā)顱內(nèi)出血而死亡未能按計(jì)劃完成術(shù)后化療外，余37例均按計(jì)劃完成術(shù)后化療。

　　本組患者均獲得隨訪，平均隨訪52個(gè)月（12-99個(gè)月）。隨訪期間僅1例患者于術(shù)后24個(gè)月復(fù)發(fā)（圖8，9，10，11），復(fù)發(fā)率為2.63%。9例發(fā)生肺轉(zhuǎn)移，肺轉(zhuǎn)移率為23.68%，其中5例死亡，4例帶瘤生存。另1例患者因化療所致血小板減少造成顱內(nèi)出血而死亡，其余無(wú)異常。本組患者2年總生存率87.25%，無(wú)瘤生存率75.48%；5年總生存率74.65%，無(wú)瘤生存率60.78%（見(jiàn)表1，2）。

　　患者的肢體功能評(píng)價(jià)參照骨腫瘤保肢術(shù)后肢體功能評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（MSTS93）[7]。優(yōu)14例，良9例，可11例，差4例，優(yōu)良率為60.5%。在對(duì)11例保留骨骺保肢術(shù)的隨訪中發(fā)現(xiàn)患膝功能（以最后隨放時(shí)為評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)）屈曲≥110o3例，90o～110o3例，60o～90o4例，＜60o1例。雙下肢長(zhǎng)度等長(zhǎng)4例，患肢短縮＜2cm5例，2～3cm1例，僅有1例患肢較健側(cè)縮短5cm。

　　討論

　　有效術(shù)前化療支持下的骨肉瘤邊緣性切除的可行性骨肉瘤是一種惡性度非常高的原發(fā)惡性骨腫瘤，在沒(méi)有應(yīng)用新輔助化療之前，單純手術(shù)，即使行截肢手術(shù)的5年生存率不足20%。隨著化療尤其是新輔助化療的臨床普及和應(yīng)用不僅可以使80%以上的患者避免了截肢的痛苦，而且還將5年生存率提高至60%左右，局部復(fù)發(fā)率控制在5.4%-15.5%[8]。

　　目前骨肉瘤標(biāo)準(zhǔn)的治療方式是在明確診斷的前提下，應(yīng)用術(shù)前化療2-3療程，然后按照廣泛切除的原則行腫瘤切除，并根據(jù)病人的具體情況采取各種方法修復(fù)腫瘤切除后的骨缺損。術(shù)后依據(jù)腫瘤細(xì)胞壞死率的情況，確定術(shù)后化療方案。所謂的腫瘤廣泛性切除（wideresection）是指腫瘤的切除邊界在腫瘤的間室外，將腫瘤組織連同其邊界的健康組織作整塊切除，一般而言應(yīng)包括腫瘤外軟組織3cm，骨骼5cm。而邊緣性切除（marginalresection）是指腫瘤的切除邊界在腫瘤的囊或假性囊外，包括腫瘤外軟組織1cm，骨骼2-3cm，較腫瘤廣泛切除，邊緣性切除可以保留更多的健康組織以便于術(shù)后肢體功能的康復(fù)。

　　然而在臨床應(yīng)用術(shù)前化療過(guò)程中發(fā)現(xiàn)有的骨肉瘤對(duì)于化療非常敏感，化療后腫瘤明顯縮小，周圍軟組織水腫消失，腫瘤與周圍組織邊界清楚。在此情況下是否可以應(yīng)用腫瘤邊緣性切除的方法切除骨肉瘤，而不增加腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)性成為臨床骨科醫(yī)生所關(guān)注的問(wèn)題。Tsuchiya等[5][9][10]自1987年開(kāi)始在有效術(shù)前化療的支持下對(duì)21例骨肉瘤患者行邊緣性切除術(shù)（intentionalmarginalresection），其中4例位于腓骨近段行腫瘤擴(kuò)大切除術(shù)同時(shí)保留腓總神經(jīng)與側(cè)副韌帶；8例患者經(jīng)MR檢查證實(shí)骨肉瘤為侵襲骨骺而行保留骨骺的保肢手術(shù)；9例患者行腫瘤切除骨缺損修復(fù)術(shù)（自體骨滅活復(fù)合假體2例，自體骨滅活回植1例，同種異體骨移植1例，腫瘤性假體5例），平均隨訪97個(gè)月，無(wú)復(fù)發(fā)，4例發(fā)生肺轉(zhuǎn)移，1例患者死于肝炎，總生存率為100%，無(wú)瘤生存率為78%，肢體功能優(yōu)良率為93%。認(rèn)為在有效術(shù)前化療的支持下，在不降低無(wú)瘤生存率和增加手術(shù)后復(fù)發(fā)率、轉(zhuǎn)移率的前提下，完全可以應(yīng)用邊緣切除術(shù)治療骨肉瘤，同時(shí)保留了較多的健康組織如骨骺、神經(jīng)、血管等，為改善術(shù)后肢體功能奠定了基礎(chǔ)。我們自1999年1月將術(shù)前化療應(yīng)用于臨床，至今共按計(jì)劃治療64例骨肉瘤，依據(jù)術(shù)前化療有效的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)用邊緣性切除的方法治療其中的38例患者，通過(guò)平均52個(gè)月的隨訪，僅1例患者于術(shù)后24個(gè)月復(fù)發(fā)（圖），復(fù)發(fā)率為2.63%。9例發(fā)生肺轉(zhuǎn)移，肺轉(zhuǎn)移率為23.68%，其中5例死亡，4例帶瘤生存；1例患者因化療所致血小板減少造成顱內(nèi)出血而死亡。2年總生存率87.25%，無(wú)瘤生存率75.48%；5年總生存率74.65%，無(wú)瘤生存率60.78%。與國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)比較并沒(méi)有降低患者的無(wú)瘤生存率和提高腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)率與轉(zhuǎn)移率[11][12][13][14][15][16][17](見(jiàn)表3)。因此我們認(rèn)為在有效術(shù)前化療支持下可以選擇邊緣切除的方法治療肢體骨肉瘤。

　　嚴(yán)格掌握手術(shù)適應(yīng)癥是保證骨肉瘤邊緣性切除療效的關(guān)鍵由于骨肉瘤為高度惡性骨腫瘤，必須采取慎重而嚴(yán)肅的態(tài)度來(lái)對(duì)待骨肉瘤的邊緣性切除，不可盲從和濫用。一般認(rèn)為腫瘤的切緣和腫瘤對(duì)術(shù)前化療的反應(yīng)是影響骨肉瘤預(yù)后的重要因素，而在選擇腫瘤切緣時(shí)又受到術(shù)前化療療效的影響，即必須在有效術(shù)前化療的支持下才能選擇骨肉瘤的邊緣性切除手術(shù)。Tsuchiya等[5]為提高化療療效在術(shù)前化療的同時(shí)將咖啡因與化療藥物聯(lián)合應(yīng)用，認(rèn)為可以明顯提高化療效果，為實(shí)施骨肉瘤的邊緣性切除提供條件。我們?cè)诠侨饬龅男g(shù)前化療過(guò)程中，將異環(huán)磷酰胺應(yīng)用于術(shù)前，目的也在于提高術(shù)前化療的療效。通過(guò)臨床應(yīng)用我們目前所應(yīng)用兩種方案完全可以達(dá)到術(shù)前化療的要求。因此我們認(rèn)為術(shù)前的有效化療是對(duì)骨肉瘤實(shí)施邊緣性切除的先決條件。

　　如何評(píng)價(jià)術(shù)前化療的有效性在決定實(shí)施骨肉瘤邊緣切除術(shù)計(jì)劃中非常重要的環(huán)節(jié)之一。Hayashi等[10]主要依據(jù)影像學(xué)的資料評(píng)價(jià)化療有效性，認(rèn)為有效的術(shù)前化療應(yīng)該在化療結(jié)束后X線片可發(fā)現(xiàn)腫瘤明顯硬化，邊緣清晰；MR表現(xiàn)為腫瘤周圍的軟組織水腫明顯減輕或消失；血管造影發(fā)現(xiàn)異常的瘤染消失；201Ti骨掃描發(fā)現(xiàn)異常的代謝濃集消失。凡符合上述4種表現(xiàn)中的2種即表明術(shù)前化療是有效的，可以選擇應(yīng)用邊緣性的切除手術(shù)。我們除了重視骨肉瘤化療前后X線與MR表現(xiàn)的對(duì)比分析之外，還重視了臨床表現(xiàn)、血清中LDH、AKP的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，認(rèn)為有效化療的標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該為①疼痛、不適或夜間痛等自覺(jué)主觀癥狀的完全緩解或消失，病變部位腫脹減輕、腫塊縮小、壓痛消失、硬度增加、靜脈怒張的消失及關(guān)節(jié)活動(dòng)度的恢復(fù)正常等；②X線表現(xiàn)為病變縮小，邊界清晰，骨硬化、鈣化增加、溶骨局限，軟組織腫脹消失，腫塊變小、增加以及骨膜反應(yīng)消失等。MR表現(xiàn)為化療后病變邊界清晰，周圍軟組織腫脹消失，腫塊變小、腫瘤與周圍組織分界明確等。③化療后AKP，LDH降至正常。此外我們的研究還發(fā)現(xiàn)在腫瘤體積小于150ml的患者化療效果明顯優(yōu)于體積大于150ml的患者，而且化療效果非常理想（圖）。因此我們認(rèn)為對(duì)于化療前腫瘤體積大小的測(cè)量應(yīng)該是決定骨肉瘤是否可以實(shí)施邊緣性切除的重要臨床因素之一。

　　如何實(shí)施手術(shù)是保證手術(shù)療效的重要環(huán)節(jié)。有學(xué)者認(rèn)為對(duì)于骨肉瘤的保肢手術(shù)應(yīng)該由掌握骨肉瘤的診斷原則、化療與相關(guān)知識(shí)和熟練掌握無(wú)瘤操作技術(shù)的骨科醫(yī)生來(lái)完成。Tsuchiya等[5]認(rèn)為骨肉瘤邊緣性切除術(shù)應(yīng)該由在術(shù)中能夠及時(shí)判斷腫瘤化療療效的醫(yī)生完成，他們所治療的患者中有1例病人的術(shù)中改變與術(shù)前的判斷不相符合，而將邊緣性切除手術(shù)更改為廣泛性手術(shù)（wideresection），從而保證了手術(shù)療效。因此我們建議該手術(shù)應(yīng)該由豐富臨床經(jīng)驗(yàn)的骨腫瘤專業(yè)醫(yī)生完成，否則將會(huì)給患者帶來(lái)災(zāi)難性的后果。

　　總之，邊緣性切除術(shù)是一種臨床可行的骨肉瘤治療方法，但該方法應(yīng)用的前提是有效的術(shù)前化療和仔細(xì)而全面的術(shù)前化療療效評(píng)估，同時(shí)必須由具有豐富骨肉瘤保肢經(jīng)驗(yàn)的專業(yè)醫(yī)生來(lái)完成手術(shù)。只有遵循上述原則才能保證在不增加腫瘤復(fù)發(fā)率、轉(zhuǎn)移率和降低生存率的前提下，盡量保留健康組織，達(dá)到進(jìn)一步改善保留肢體功能的目的。

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