一、新生兒黃疸管理策略的發(fā)展

 

　　2001年，中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科分會(huì)新生兒學(xué)組首次制定了我國(guó)的“新生兒黃疸干預(yù)推薦方案”(簡(jiǎn)稱2001年方案)[1]，之后對(duì)這一方案進(jìn)行了2次修訂，分別為2010年的“新生兒黃疸診療原則的專家共識(shí)”(簡(jiǎn)稱2010年專家共識(shí))[2]和2014年“新生兒高膽紅素血癥診斷和治療專家共識(shí)”(簡(jiǎn)稱2014年專家共識(shí))[3]。新生兒高膽以往的干預(yù)標(biāo)準(zhǔn)的不足在于，不論出生日齡，均采用一個(gè)固定界值。2001年方案最大的突破是將干預(yù)標(biāo)準(zhǔn)改為動(dòng)態(tài)的、隨出生日齡而異的“日齡膽紅素值”，但對(duì)新生兒高膽的診斷標(biāo)準(zhǔn)未做改動(dòng)。2010年專家共識(shí)對(duì)新生兒高膽的診斷和干預(yù)標(biāo)準(zhǔn)均未做更多的修訂，參考美國(guó)兒科學(xué)會(huì)(AmericanAcademyofPediatrics，AAP)2004年制定的“新生兒高膽紅素血癥管理指南”[4](簡(jiǎn)稱AAP指南)，強(qiáng)調(diào)了新生兒高膽的診斷或干預(yù)標(biāo)準(zhǔn)均應(yīng)采用較日齡膽紅素值更為細(xì)化的“小時(shí)膽紅素值”的概念，即生后不同小時(shí)齡相應(yīng)的膽紅素值。2014年專家共識(shí)對(duì)新生兒高膽的診治觀念改變最大，統(tǒng)一了新生兒高膽的診斷標(biāo)準(zhǔn)和干預(yù)治療標(biāo)準(zhǔn)，均采用生后不同小時(shí)齡對(duì)應(yīng)膽紅素值的第95百分位數(shù)作為新生兒高膽的診斷和干預(yù)標(biāo)準(zhǔn)。這次專家共識(shí)的修訂，既參考了2004年AAP指南，又更符合我國(guó)實(shí)際情況。2014年專家共識(shí)除對(duì)新生兒高膽的診斷和干預(yù)標(biāo)準(zhǔn)做出修訂外，更重要的意義在于提出了新生兒重癥高膽的預(yù)防措施，強(qiáng)調(diào)了新生兒生后膽紅素監(jiān)測(cè)、出院前高膽高危因素評(píng)估及出院后隨訪等預(yù)防環(huán)節(jié)，可操作性較強(qiáng)。把握好生后預(yù)防新生兒高膽的每一個(gè)環(huán)節(jié)，能夠最大限度避免或減少因新生兒重癥高膽所導(dǎo)致的膽紅素腦病。

 

　　我國(guó)新生兒醫(yī)學(xué)近年來(lái)快速發(fā)展，新生兒死亡率顯著下降。但新生兒膽紅素腦病在我國(guó)，特別是經(jīng)濟(jì)與醫(yī)療條件較落后的地區(qū)仍不少見(jiàn)。一項(xiàng)有33家醫(yī)院參加的、我國(guó)首次大規(guī)模新生兒膽紅素腦病發(fā)病情況的流行病學(xué)調(diào)查，共報(bào)告348例新生兒膽紅素腦病患兒，約占收治患兒總數(shù)的4.8%[5]。該研究中的患兒以足月兒為主(占83.6%)，平均入院日齡為(7.3±5.4)d，病因前3位依次為感染、ABO溶血病及圍產(chǎn)因素。該研究的患兒中，相當(dāng)一部分由基層醫(yī)院或家庭轉(zhuǎn)運(yùn)入院，分析可能存在患兒院前已死亡或漏診等原因，故推測(cè)基層醫(yī)院收治的膽紅素腦病比例可能高于該調(diào)查的結(jié)果[5]。另有2篇單中心研究文獻(xiàn)[6-7]，分別報(bào)告了4~5年間的膽紅素腦病33和62例，其共同特點(diǎn)為，患兒均以足月兒為主，黃疸出現(xiàn)時(shí)間在出生2d之后，但入院日齡在5~6d，入院時(shí)血清總膽紅素濃度為(555.3±113.9)~(559.9±110.8)μmol/L(32.5~32.7mg/dl)，高膽的病因均以溶血病和感染為主。其中，文獻(xiàn)[6]報(bào)告的新生兒主要在家中或縣區(qū)級(jí)醫(yī)院出生，缺乏必要的監(jiān)測(cè)手段。這2篇文獻(xiàn)中，患兒入院時(shí)間均較晚，出院前未行必要的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，出院后也未隨訪，家長(zhǎng)對(duì)新生兒黃疸的認(rèn)識(shí)不足，導(dǎo)致就診延遲，錯(cuò)過(guò)最佳干預(yù)時(shí)機(jī)。目前，在具備光療、換血等切實(shí)有效的治療手段的條件下，這一嚴(yán)重致殘性疾病在很大程度上是可以避免的。因此，對(duì)新生兒高膽及其高危因素的早期識(shí)別和早期干預(yù)顯得尤為重要。

 

　　我國(guó)雖然先后3次發(fā)布有關(guān)新生兒黃疸/高膽診治的干預(yù)方案或?qū)＜夜沧R(shí)，但臨床上對(duì)新生兒重癥高膽導(dǎo)致膽紅素腦病的風(fēng)險(xiǎn)意識(shí)仍較淡薄，新生兒高膽干預(yù)標(biāo)準(zhǔn)實(shí)施不規(guī)范的情況也較普遍。為了解醫(yī)護(hù)人員對(duì)2001年方案所推薦標(biāo)準(zhǔn)的理解情況，丁國(guó)芳[8]于2010年對(duì)北京市6家三級(jí)甲等醫(yī)院的100余位兒科醫(yī)生進(jìn)行了問(wèn)卷調(diào)查，其中50%為新生兒?？漆t(yī)生，48%為非新生兒專業(yè)的兒科醫(yī)生，2%為兒童保健科醫(yī)生。調(diào)查結(jié)果中值得注意的是，絕大多數(shù)醫(yī)生雖然對(duì)新生兒生后監(jiān)測(cè)膽紅素的必要性已有認(rèn)可，但對(duì)出院后膽紅素監(jiān)測(cè)則重視不夠；調(diào)查時(shí)，2001年方案已發(fā)表9年，但仍有38%的兒科醫(yī)生不了解或不知道。由此可見(jiàn)，兒科專業(yè)醫(yī)生隊(duì)伍中，對(duì)權(quán)威學(xué)術(shù)專家組制定的診療方案的認(rèn)識(shí)度和執(zhí)行度尚需加強(qiáng)和提高。

 

 

　　AAP指南[4]針對(duì)新生兒高膽防治的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，向臨床醫(yī)生提出了一系列建議，主要包括新生兒出生后幫助和促進(jìn)成功的母乳喂養(yǎng)、生后24h內(nèi)開始監(jiān)測(cè)血清總膽紅素(totalserumbilirubin，TSB)或經(jīng)皮膽紅素(transcutaneousbilirubin，TcB)、出院前進(jìn)行重癥高膽的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、為家長(zhǎng)提供書面和口頭宣教、根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估確定隨訪時(shí)間并適時(shí)給予治療等。

 

　　1.促進(jìn)成功的母乳喂養(yǎng)：指新生兒生后鼓勵(lì)母親頻繁喂哺母乳，每天8~10次以上。這樣既利于促進(jìn)母親泌乳，也能使新生兒盡早達(dá)到充足喂養(yǎng)。若母乳喂養(yǎng)不充足，可因胎糞排出延遲，導(dǎo)致膽紅素腸肝循環(huán)增加，加重黃疸?？蓮奶ゼS排盡時(shí)間、尿量以及出生后體重下降幅度了解是否喂養(yǎng)充足。有研究分析了體重丟失與高膽的關(guān)系[9]。該研究納入了胎齡≥35周、出生體重≥2500g、純母乳喂養(yǎng)的健康新生兒874例，于生后監(jiān)測(cè)其TSB及體重。按照AAP指南的高膽診斷標(biāo)準(zhǔn)，有219例(25.1%)在出生72h后發(fā)生了高膽，發(fā)生高膽者與無(wú)高膽者(655例)相比，胎齡更低，體重下降幅度[分別為(8.96±1.99)%與(8.48±2.13)%]更大(P=0.002)。在生后第2天，若體重下降>8%，或第3天體重下降>11%時(shí)，發(fā)生高膽的風(fēng)險(xiǎn)明顯升高(分別為OR=1.45，95%CI=1.06~1.97，P=0.019；OR=2.01，95%CI=1.16~3.46，P=0.012)，提示體重變化對(duì)高膽發(fā)生有一定預(yù)測(cè)價(jià)值。

 

　　2.生后膽紅素水平監(jiān)測(cè)及出院前風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：AAP指南及我國(guó)2014年專家共識(shí)均提出，對(duì)每一例新生兒，應(yīng)在生后24h內(nèi)開始監(jiān)測(cè)血清膽紅素或TcB值(肉眼判斷可靠性較差)，至出院前每天監(jiān)測(cè)?？筛鶕?jù)出院前小時(shí)膽紅素百分位值所處Bhutani小時(shí)膽紅素曲線圖的高、中或低危區(qū)，結(jié)合高膽的高危因素，預(yù)測(cè)出院后發(fā)生重癥高膽的風(fēng)險(xiǎn)。高危因素包括：生后24h內(nèi)出現(xiàn)黃疸，合并同族免疫性溶血癥或其他溶血(如葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺陷)，胎齡<37周的早產(chǎn)兒，頭顱血腫或明顯淤斑，單純母乳喂養(yǎng)且因喂養(yǎng)不當(dāng)導(dǎo)致體重丟失過(guò)多等。

 

　　Sanpavat等[10]用小時(shí)膽紅素(測(cè)定TcB值)預(yù)測(cè)新生兒重癥高膽，結(jié)果顯示，膽紅素值>第90百分位時(shí)，預(yù)測(cè)重癥高膽的敏感性為96.9%，特異性為78.8%，說(shuō)明小時(shí)膽紅素預(yù)測(cè)重癥高膽紅素血癥具有重要意義。由于不同國(guó)家、不同地區(qū)之間存在人種、基因、環(huán)境、經(jīng)濟(jì)、醫(yī)療水平等差異，新生兒高膽的發(fā)生率和膽紅素水平也存在差異。我國(guó)也進(jìn)行了小時(shí)膽紅素百分位曲線圖的制定及初步探討。董小玥等[11]選擇了4462例胎齡≥35周，且出生體重≥2000g的正常新生兒為研究對(duì)象，監(jiān)測(cè)生后7d的TcB值，繪制新生兒膽紅素百分位曲線圖，預(yù)測(cè)新生兒高膽的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。結(jié)果在出院前，有5.2%(233/4462)的新生兒生后72h內(nèi)膽紅素水平處于高危區(qū)，其中48.9%(114/233)出院后膽紅素水平仍處于高危區(qū)，預(yù)測(cè)高膽的似然比為9.5，敏感度為26.7%(1034/4462)，特異度為97.1%；出院前共有23.2%膽紅素處于高危區(qū)和中高危區(qū)，預(yù)測(cè)高膽的敏感度為78.9%，特異度為82.5%；出院前有41.3%(1845/4462)膽紅素處于低危區(qū)，其中無(wú)一例出院后發(fā)生高膽，似然比為0，敏感度為100.0%，特異度為45.5%。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)多中心研究納入了8215例健康足月新生兒和晚期早產(chǎn)兒，測(cè)定生后168h內(nèi)的TcB值，繪制小時(shí)膽紅素曲線圖，并用另外13157例新生兒進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估驗(yàn)證，結(jié)論認(rèn)為，TcB值聯(lián)合高危因素對(duì)重癥高膽預(yù)測(cè)意義更好，曲線下面積為0.95(95%CI：0.93~0.94)[12]。

 

　　3.制定出院后隨訪方案并適時(shí)干預(yù)：我國(guó)2014年專家共識(shí)提出，每例新生兒出院前應(yīng)至少檢測(cè)1次TSB或TcB，根據(jù)出院前膽紅素水平處于Bhutani曲線上的百分位值，決定出院后隨訪時(shí)間。膽紅素值所處的百分位點(diǎn)越高，出院后需在更短的時(shí)間隨訪，并根據(jù)出院日齡、膽紅素值的百分位點(diǎn)制定詳細(xì)的隨訪時(shí)間表。對(duì)于存在高危因素的新生兒，出院后隨訪時(shí)間可以考慮提前。近年來(lái)一些地區(qū)和醫(yī)療機(jī)構(gòu)已開始重視對(duì)新生兒黃疸的規(guī)范管理，摸索并建立了適合于本單位運(yùn)行模式的管理制度[13-14]，取得了較好的效果。

 

　　綜上所述，由于我國(guó)目前大部分陰道分娩新生兒在生后2~3d出院，剖宮產(chǎn)分娩的則在4~5d出院，使新生兒黃疸高峰期在出院后出現(xiàn)。因此，做好出生后膽紅素監(jiān)測(cè)、高膽風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估、對(duì)家長(zhǎng)口頭與書面的知識(shí)宣教以及出院后隨訪計(jì)劃的每個(gè)環(huán)節(jié)，對(duì)重癥高膽及膽紅素腦病的預(yù)防尤為重要。不同國(guó)家和地區(qū)存在種族、基因、環(huán)境、經(jīng)濟(jì)等方面的差異，需制定我國(guó)新生兒小時(shí)膽紅素百分位曲線圖，作為出院前風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和制定出院后隨訪計(jì)劃的可靠依據(jù)。