(一)發(fā)病原因

　　本病的確切病因尚未明確，臨床按其病因可分為原發(fā)性MN和繼發(fā)性MN兩大類。前者病因不明，后者因其常伴隨一些自身免疫疾患如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、乙型及丙型肝炎的發(fā)生，現(xiàn)普遍認(rèn)為本病存在自身免疫異常。引起膜性腎病的繼發(fā)原因有：

　　1.免疫性疾病 系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、糖尿病、橋本甲狀腺炎、Graves病、混合性結(jié)締組織病、舍格倫綜合征、原發(fā)性膽汁性肝硬化、強(qiáng)直性脊柱炎和急性感染性多神經(jīng)炎。

　　2.感染 乙型肝炎、丙型肝炎、梅毒、麻風(fēng)、絲蟲病、血吸蟲病和瘧疾。

　　3.藥物及毒物 有機(jī)金，汞，D-青霉胺，卡托普利和丙磺舒。

　　4.腫瘤 肺癌，結(jié)腸癌，乳腺癌和淋巴瘤。

　　5.其他 結(jié)節(jié)病、移植腎再發(fā)、鐮狀細(xì)胞病和血管淋巴樣增生(Kimura病)。但75%的膜性腎病找不到上述原因，即屬于原發(fā)性膜性腎病。

　　(二)發(fā)病機(jī)制

　　雖然目前對(duì)原發(fā)性膜性腎病的發(fā)病機(jī)制了解不多，但多數(shù)學(xué)者同意免疫損傷是其發(fā)病的基本機(jī)制。認(rèn)為膜性腎病是一種針對(duì)正常腎小球上皮細(xì)胞膜上的抗原成分產(chǎn)生的自體抗體介導(dǎo)的腎小球損害，免疫復(fù)合物由上皮細(xì)胞膜上脫落到基底膜的上皮細(xì)胞形成典型的免疫復(fù)合物沉著。沉著的免疫復(fù)合物激活補(bǔ)體，在此產(chǎn)生C5b-9。補(bǔ)體膜攻擊復(fù)合物引起蛋白尿，病變過程中激活的細(xì)胞因子導(dǎo)致基底膜細(xì)胞外基質(zhì)成分改變，引起基底膜增厚，使病變進(jìn)一步發(fā)展。其可能的發(fā)病機(jī)制有以下幾點(diǎn)：

　　1.潛在的致病抗原 雖然一些學(xué)者報(bào)道在膜性腎病患者腎小球上皮下沉積復(fù)合物中找到包括DNA、甲狀球蛋白、腫瘤相關(guān)抗原、腎小管上皮抗原、乙肝病毒等在內(nèi)的一系列抗原，但是僅有上述蛋白質(zhì)的沉著不一定會(huì)致病。目前對(duì)引起本病腎小球基底膜上皮下免疫復(fù)合物沉積的致病抗原、抗體尚未明確。

　　2.上皮下免疫復(fù)合物形成

　　(1)循環(huán)免疫復(fù)合物沉著：Dioxon和Germuth應(yīng)用小劑量的異性蛋白質(zhì)(2.5mg/d)每天注射造成了家兔的慢性血清病，其腎臟病變類似膜性腎病，免疫復(fù)合物沉積在上皮下，循環(huán)中只發(fā)現(xiàn)分子較小的免疫復(fù)合物。相反，如果家兔接受異性蛋白的劑量和方法不同，則會(huì)出現(xiàn)顆粒較大的免疫復(fù)合物，其沉積部位是系膜而非上皮下。Germuth強(qiáng)調(diào)膜型腎病循環(huán)中的免疫復(fù)合物應(yīng)具備分子量小、帶大量負(fù)電荷兩大特點(diǎn)，然而這兩點(diǎn)真正在體內(nèi)不易同時(shí)具備，對(duì)循環(huán)免疫復(fù)合物學(xué)說的可靠性仍有懷疑。

　　(2)非腎性抗原所致的免疫復(fù)合物原位形成：該學(xué)說指出病損可由循環(huán)性抗體與一種腎小球的非固有抗原發(fā)生反應(yīng)而引起，后者是由于基底膜的某些生化性能和靜電親和力而于事先“植入”到腎小球形成原位免疫復(fù)合物，從而損傷腎小球。

　　(3)腎性抗原所致的免疫復(fù)合物原位形成：此為腎小球局部固有抗原成分與循環(huán)抗體反應(yīng)生成原位免疫復(fù)合物。這是20世紀(jì)80年代以來一致公認(rèn)較為可信的學(xué)說。

　　3.補(bǔ)體介導(dǎo) 1980年，Salant、Couser等在被動(dòng)Heymann腎炎模型中首次提出了補(bǔ)體激活是致病的必備條件。研究證實(shí)，膜性腎病的腎小球中找不到炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，亦無補(bǔ)體經(jīng)典激活途徑所產(chǎn)生的C5a等裂解產(chǎn)物。但發(fā)現(xiàn)了含有補(bǔ)體成分Csb-9的膜攻擊復(fù)合物(C5b-9 mem-brane attack complex，MAC)。

　　這種膜攻擊復(fù)合物(MAC)可插入腎小球上皮細(xì)胞膜的磷脂雙層結(jié)構(gòu)，引起細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)損傷，影響腎小球基底膜的合成、修復(fù)，改變毛細(xì)血管通透性。免疫電鏡證實(shí)膜攻擊復(fù)合物可被上皮細(xì)胞從基底膜側(cè)轉(zhuǎn)移到腎小囊側(cè)，并經(jīng)胞吐作用排至尿液，使在膜性腎病患病初期或免疫活動(dòng)時(shí)尿液中膜攻擊復(fù)合物排泄量上升。MAC還可以激活腎小球上皮細(xì)胞，使其在局部釋放直接作用于基底膜的炎癥介質(zhì)和氧自由基。大量氧自由基釋出使脂質(zhì)氧化，引起腎小球上皮細(xì)胞及基底膜Ⅳ膠原降解并增加基低膜對(duì)蛋白的通透性，從而引起蛋白尿，加用普羅布考(丙丁酚)(Probucol)這一抗氧化劑后蛋白尿減少85%。

　　研究發(fā)現(xiàn)，腎小球上皮細(xì)胞功能多樣，如腎小球上皮細(xì)胞膜具有收縮性，可以對(duì)抗4.67kPa(35mmHg)的跨膜靜水壓力，上皮細(xì)胞是腎小球?yàn)V過屏障的重要組成部分;上皮細(xì)胞與細(xì)胞黏附分子的整合素α3β1反應(yīng);釋放出多種細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)，包括：①生物活性酯：如花生四烯酸環(huán)氧化酶產(chǎn)物PGE2、TXA2等以及脂氧化酶產(chǎn)物12-羥二十碳四烯酸(12-HETE)。②基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-9和某種基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制物(TIMP)。③纖溶因子：為組織型及尿激酶型纖溶酶原激活劑以及抑制物。④生長(zhǎng)因子及分化因子：為轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)、血小板生長(zhǎng)因子(PDGF)、表皮生長(zhǎng)因子(EGF)。⑤與炎癥、免疫識(shí)別、趨化有關(guān)的細(xì)胞因子：如白介素類。

　　此外，上皮細(xì)胞表面有補(bǔ)體和多種生長(zhǎng)因子的受體。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物SD大鼠細(xì)胞表面存在致膜性腎病的有關(guān)抗原;腎小球上皮細(xì)胞對(duì)基底膜合成與修復(fù)有重要作用;細(xì)胞培養(yǎng)證明足突細(xì)胞可以合成Ⅳ膠原、纖維結(jié)合素等基質(zhì)成分。動(dòng)物模型及臨床研究均提示在膜性腎病中層粘連蛋白、硫酸肝素蛋白多糖、Ⅳ膠原等基質(zhì)合成增多。這些經(jīng)TGF-β2介導(dǎo)的細(xì)胞外基質(zhì)成分的變化，是導(dǎo)致基底膜增厚的原因之一。