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文摘速遞 基因治療LCA的遠期療效

2019-05-13 來源:協(xié)和眼科咨詢  標簽: 掌上醫(yī)生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護膚
摘要:Leber先天性黑朦(Leber’scongenitalamaurosis,LCA)是一種嚴重的、早發(fā)的、遺傳性視網(wǎng)膜變性疾病。目前已發(fā)現(xiàn)20余個基因與該病相關(guān),RPE65基因為其中之一。

Leber先天性黑朦(Leber’scongenitalamaurosis,LCA)是一種嚴重的、早發(fā)的、遺傳性視網(wǎng)膜變性疾病。目前已發(fā)現(xiàn)20余個基因與該病相關(guān),RPE65基因為其中之一。該基因的產(chǎn)物RPE65(視網(wǎng)膜色素上皮特異性蛋白65kDa)是一種類維生素A異構(gòu)酶,其功能是將全反式視黃酯轉(zhuǎn)換為11-順式視黃醛,從而完成視色素的循環(huán)再生。缺乏RPE65將導致視黃酯的局部堆積,從而引起光感受器細胞的進行性萎縮,患兒出生后即開始出現(xiàn)視力的逐步受損。使用基因治療以補充缺乏的基因產(chǎn)物是目前治療該類疾病的最新策略。

在2015年5月的新英格蘭醫(yī)學雜志上,BainbridgeJW等人報道了一個涉及12位參與者的1-2期非盲臨床試驗,以評估基因治療的安全性和有效性。他們將攜帶有RPE65重組DNA的rAAV2/2載體注射入患者黃斑中心凹視網(wǎng)膜下,并在基線及隨后的3年對其進行視力、對比敏感度、色覺、光譜敏感度、視野、眼底彩照、自發(fā)熒光、OCT、ERG等方面的監(jiān)測。其中低劑量組4人、高劑量組(其載體濃度是低劑量組的10倍)8人?;颊咭暳^差眼為研究眼,對側(cè)眼為對照眼。作者同時在RPE65缺乏的狗模型中研究載體劑量、視功能、ERG變化間的關(guān)系。

在長達3年的觀察期內(nèi),通過暗適應視野及微視野檢查測量的視網(wǎng)膜敏感度在6位患者中出現(xiàn)不同程度的改善,其中5人有夜間視力的提高。改善的峰值一般出現(xiàn)在治療后的6到12個月,之后逐漸下降,提示治療雖可提高存活細胞的功能,但視網(wǎng)膜的變性萎縮仍在持續(xù)進行中。此6人中5人來自高劑量組,1人來自低劑量組,暗示可能存在劑量依賴效應。但視力、以及通過ERG反映的視網(wǎng)膜功能未見提高。不良事件方面,3人出現(xiàn)眼內(nèi)炎癥反應,2人視力明顯惡化(下降多于15個字母)。另外值得注意的是,保留有更好視網(wǎng)膜功能的年輕患者并沒有如預期那樣出現(xiàn)更好的治療反應,目前未發(fā)現(xiàn)患者年齡與治療反應間的相關(guān)性。同時也未觀察到基因型與治療反應間的相關(guān)性。

在狗模型中,低劑量組即出現(xiàn)由視力引導的行為改善,但僅在高劑量組出現(xiàn)ERG的好轉(zhuǎn),可見有明顯的劑量依賴效應存在。

結(jié)論認為,使用rAAV2/2RPE65載體進行基因治療可提高患者視網(wǎng)膜敏感度,雖然僅能輕度提高且效果不持久。與狗模型所得結(jié)論比較后可見,由于RPE65所需劑量存在物種差異,該試驗中之所以沒有使患者產(chǎn)生持久、明顯的效果也許說明補充的RPE65仍不足夠。因而更有效率的補充RPE65是下一步成功的關(guān)鍵,這不能簡單通過提高載體濃度實現(xiàn),因為過高濃度的載體還會引起眼內(nèi)炎癥及免疫反應。

2008年,同樣是在新英格蘭醫(yī)學雜志上的一篇論文《SafetyandefficacyofgenetransferforLeber’scongenitalamaurosis》,報道AAV病毒作為載體針對RPE65基因突變相關(guān)的Leber先天性黑朦(LCA)進行治療的安全性和有效性,顯示了遺傳性視網(wǎng)膜變性類病的基因療法巨大潛力。接下來的幾年里,多個針對不類型的遺傳性視網(wǎng)膜變性的基因治療臨床試驗在西方國家得以開展。

但是,首批接受治療的LCA患者視功能各方面的改善并沒有想預期那樣持續(xù)有效,患者視網(wǎng)膜萎縮變薄沒有停止。所以研究者再次進行遠期療效的觀察,發(fā)現(xiàn)治療能在一段時間內(nèi)提高患者的視網(wǎng)膜敏感度。增大載體的劑量及多次注射、盡早治療及基因治療聯(lián)合細胞治療等將是提高療效的手段。

盡管目前基因治療的前進道路上存在曲折,我們相信,其前景依然是光明的。

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