迅姐解讀：剪接體突變在骨髓增生異常綜合征（MDS）和急性髓性白血?。ˋML）中很常見，但由于這些突變導(dǎo)致的致癌變化尚未確定。在這里，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)AML樣本中外顯子使用的全局分析揭示了包含炎癥和免疫基因的可變剪接同種型的不同分子子集。U2AF1中的突變共同誘導(dǎo)可治療靶向的“活性”IRAK4同種型的表達，并提供與MDS和AML中慢性先天免疫信號傳導(dǎo)的激活的遺傳聯(lián)系。

急性髓細胞白血病(AML)的大部分患者活不了五年以上。

唯一的治療方法-骨髓移植-通常不適合這些重病患者?，F(xiàn)在，一個國際科學(xué)家小組在“自然細胞生物學(xué)”上報道了白血病細胞內(nèi)部機制中一個長期被忽視的部分剪接體，他們發(fā)現(xiàn)了一種叫做IRAK4的過度活躍的蛋白質(zhì)，它可以使細胞狂熱致癌。

當(dāng)他們在實驗室試驗中靶向IRAK4的過度活躍形式以阻斷其在AML細胞中的功能時，或者在移植到免疫抑制小鼠的患者AML細胞中，實驗治療導(dǎo)致白血病細胞的顯著減少。這項多機構(gòu)研究的高級研究員、辛辛那提兒童醫(yī)院醫(yī)學(xué)中心(CincinnatiChildren‘sHospitalMedicalCenter)癌癥和血液疾病研究所(CincinnatiChildren’sHospitalMedicalCenter)的丹尼爾·斯塔奇諾斯基(DanielStarczynowski)博士表示，這也延長了動物模型的存活時間。

在這項研究和實驗室的其他項目中，Starczynowki和他的同事正在測試現(xiàn)有的藥物，這些藥物可以靶向抑制白血病細胞中的過度活躍的IRAK4。他們還在開發(fā)一種潛在的藥物，可以更有效地抑制過度活躍的IRAK4，以治療急性髓細胞白血病(AML)及其前體疾病-骨髓增生異常綜合征(MDS)。

Starczynowski說，隨著更多的臨床前研究和開發(fā)，研究人員希望在幾年內(nèi)使他們尚未命名的IRAK4抑制劑為AML患者的初步臨床試驗做好準(zhǔn)備。他說，我們迫切需要新的治療方法，因為我們對這些患者幾乎無能為力。即使是正在快速開發(fā)過程中的新藥，也可能只會幫助患者再存活6個月。”

研究人員表示，這項研究的結(jié)果，包括使用IRAK4抑制藥物，可能會影響約20％的AML-MDS患者?，F(xiàn)在他們知道更仔細地觀察細胞核中這個看似模糊的小分子機器-剪接體-它創(chuàng)造了一種發(fā)現(xiàn)遺傳編碼錯誤的方法，這些錯誤刺激了其他依賴于高活性IRAK4的急性髓細胞白血病的亞型。

盡管肉眼看不到剪接體的序列，但剪接體異常重要。在切割和剪接的過程中，剪接體編輯出不必要的RNA片段，稱為內(nèi)含子或外顯子。然后，它將松散的RNA剪切端重新拼接在一起，這樣特定的蛋白質(zhì)就能正確地完成它們的工作。但是在AML細胞中，一種叫做U2AF1的基因發(fā)生突變，導(dǎo)致RNA拼接錯誤。當(dāng)U2AF1正常工作時，RNA的正確剪切端被粘在一起。但是，當(dāng)U2AF1的突變形式產(chǎn)生不正確的IRAK4RNA分子時，它會導(dǎo)致含有額外編碼序列的IRAK4蛋白的版本，稱為IRAK4-L。它們共同劫持了先天免疫系統(tǒng)的分子過程，并觸發(fā)了髓系血細胞的致癌性。

這項研究是由美國八個機構(gòu)和英國牛津大學(xué)共同完成的。對irak4的關(guān)注始于五年前，辛辛那提兒童癌癥生物學(xué)家kakajankomurov-致力于一個單獨的研究項目并注意到每次他分析病人的癌細胞時，他都會看到高水平的irak4蛋白帶有額外的編碼序列。

在一次偶然的走廊相遇中，Komurov與Starczynowski分享了他的觀察結(jié)果，之后，他們發(fā)起了一個新的項目，其中包括位于紐約州布朗克斯的阿爾伯特·愛因斯坦醫(yī)學(xué)院的辛辛那提兒童生物信息學(xué)專家NathanSalomonis(博士)和GauravChoudhary博士(博士)以及醫(yī)學(xué)博士AmitVerma(醫(yī)學(xué)博士)。美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)、辛辛那提大學(xué)(UniversityofCincinnati)和圣路易斯華盛頓大學(xué)(WashingtonUniversity)醫(yī)學(xué)系的研究人員也參與了合作。

通過使用生物信息學(xué)和系統(tǒng)生物學(xué)，該團隊能夠在實驗室中對白血病模型進行生物測試，并對基因序列數(shù)據(jù)進行全球分析。他們還能夠分析來自美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)龐大的癌癥基因組圖譜(CancerGenomeAtlas)的數(shù)據(jù)。由于臨床前的結(jié)果來自于在細胞系和小鼠模型上的實驗，研究人員謹慎地強調(diào)他們的發(fā)現(xiàn)可能不會在臨床上應(yīng)用到人類患者身上。盡管如此，研究人員說，他們受到鼓舞，他們已經(jīng)走得足夠遠，設(shè)計新的和潛在的有效的靶向治療正在進行中。