現(xiàn)在很多人都在講，無(wú)化療時(shí)代要來(lái)了。雖然這句話說(shuō)得有些早，但是也不無(wú)道理，新型靶向藥給癌癥治療帶來(lái)的變革確實(shí)很大了。

以卵巢癌為例，既往晚期患者基本就是在反反復(fù)復(fù)的治療、復(fù)發(fā)、再治療里打轉(zhuǎn)，無(wú)病間期越來(lái)越短，并逐漸對(duì)化療耐藥。而且從臨床大數(shù)據(jù)來(lái)看，患者復(fù)發(fā)次數(shù)越多，無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）就越短[1]。如何在化療后，盡量延長(zhǎng)緩解時(shí)間，是治療卵巢癌繞不開的關(guān)鍵。

根據(jù)NCCN指南的推薦，對(duì)鉑敏感復(fù)發(fā)上皮性卵巢癌，PARP抑制劑單藥即可維持治療。目前FDA批準(zhǔn)的三種用于卵巢癌維持治療的PARP抑制劑奧拉帕利（Olaparib）、尼拉帕利（Niraparib）、蘆卡帕利（Rucaparib）也很爭(zhēng)氣，在臨床研究中都有不俗的表現(xiàn)，大幅提高了入組患者的PFS，特定亞組獲益能達(dá)到對(duì)照組的四倍以上。值得一提的是，NOVA研究證實(shí)無(wú)論是否具有BRCA突變都能從尼拉帕利治療中獲益[2]，對(duì)患者這無(wú)疑是個(gè)好消息。

另一方面，比起傳統(tǒng)藥物，靶向藥帶來(lái)的不良反應(yīng)更少，更有利于患者的依從性，畢竟藥物有效的前提還是堅(jiān)持治療。

藥物皆有副作用。

PARP抑制劑也存在一些普遍的不良反應(yīng)，比較常見的有惡心、嘔吐、疲勞等非血液學(xué)毒性癥狀，及貧血、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少等血液學(xué)毒性癥狀。臨床試驗(yàn)中，少數(shù)患者因無(wú)法耐受高等級(jí)不良反應(yīng)而被迫中止治療。

倒也不用為此感到焦慮，不良反應(yīng)與療效本是同根生，它們都是由藥物自身的特性決定的，只不過(guò)一個(gè)對(duì)我們有用，一個(gè)沒用罷了。正視不良反應(yīng)，采取科學(xué)的手段降低不良反應(yīng)，它也沒什么可怕的。

為了搞清楚不良反應(yīng)從何而來(lái)，先簡(jiǎn)單回顧一下PARP抑制劑的抗癌機(jī)制吧。

一方面，PARP抑制劑能夠阻止PARP蛋白對(duì)DNA單鏈斷裂的修復(fù)，與癌細(xì)胞本身存在的BRCA突變構(gòu)成協(xié)同作用，導(dǎo)致細(xì)胞死亡，是為“合成致死”；一方面，PARP抑制劑可以阻止PARP蛋白與DNA的分離，導(dǎo)致其他修復(fù)通路也無(wú)法作用，癌細(xì)胞仍舊死路一條，是為“誘捕”。

但顯然，無(wú)論是抑制作用還是誘捕作用，會(huì)受到PARP抑制劑影響的應(yīng)該不止癌細(xì)胞。

PARP是具有重要生理功能的蛋白家族，PARP1/2是三種獲批藥物的共同作用靶點(diǎn)。PARP1除了修復(fù)DNA之外，還有一系列重要的生理功能，包括在骨髓、血液系統(tǒng)中參與細(xì)胞分化；與之類似，PARP2也被證實(shí)在紅系細(xì)胞分化中有重要角色[3]。PARP蛋白還是細(xì)胞凋亡caspase相關(guān)途徑的作用底物，和血小板的產(chǎn)生也有關(guān)系[4]。

PARP的功能決定PARP抑制劑會(huì)對(duì)所有細(xì)胞產(chǎn)生影響，尤其是那些處于快速分裂的細(xì)胞，比如胃腸道上皮細(xì)胞、骨髓細(xì)胞等等。這就是PARP抑制劑各類不良反應(yīng)的原因了。

而不同的PARP抑制劑因?yàn)槠渌幚硖匦缘牟町?，臨床中出現(xiàn)的不良反應(yīng)類型和嚴(yán)重程度又各有不同。比如說(shuō)尼拉帕利的誘捕能力更強(qiáng)，這或許是對(duì)血小板影響大的原因。

另外，藥物的代謝特征也是可能的原因之一。比如在生物藥劑分類系統(tǒng)（BCS）中，尼拉帕利屬于2類近1類，這意味著它擁有良好的溶解性和高滲透性，生物利用度能夠達(dá)到73%，更傾向于聚集在癌灶而非外周血；對(duì)比4類的奧拉帕利，這可能是奧拉帕利對(duì)胃腸道刺激更明顯的原因。[12]

暫且不管不良反應(yīng)的程度如何，只要發(fā)生了就得想辦法應(yīng)對(duì)。實(shí)現(xiàn)理想的治療效果，前提是堅(jiān)持合理用藥。

大數(shù)據(jù)并不能代表每一個(gè)患者個(gè)體，個(gè)人的飲食習(xí)慣、肝腎代謝能力、其他身體狀況等高度個(gè)性化的因素，是用藥時(shí)必須考慮的問(wèn)題。面對(duì)可能存在的不良反應(yīng)，如何通過(guò)管理實(shí)現(xiàn)療效和耐受之間的平衡，這就是個(gè)性化治療方案要做到的。

如何把不良反應(yīng)掌握在手中，不讓它成為治療路上的絆腳石呢？

治療的第一步從了解開始。在治療前，我們就應(yīng)當(dāng)知曉藥物的信息，對(duì)潛在的安全問(wèn)題做出評(píng)估。

要知道沒有藥物是完美無(wú)缺的，這需要醫(yī)患之間的充分溝通，藥物可能存在什么樣的副反應(yīng)，有什么方法應(yīng)對(duì)，這都是患者需要知曉的；患者也要對(duì)藥物抱有合理的預(yù)期。在此基礎(chǔ)上，對(duì)患者的身體狀況進(jìn)行評(píng)估，有利于發(fā)現(xiàn)易發(fā)生不良反應(yīng)的人群，提前做好對(duì)應(yīng)準(zhǔn)備。

針對(duì)NOVA研究進(jìn)行的RADAR分析（RapidAdjustmentofDosetoreduceAdverseReactions）發(fā)現(xiàn)[8]，基線體重＜77kg和基線血小板計(jì)數(shù)＜150000μL可以用于評(píng)估患者的不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于滿足任一條件的患者，醫(yī)生就可以在治療初期快速進(jìn)行個(gè)體化劑量調(diào)整。

可見基線體重＜77kg或基線血小板計(jì)數(shù)＜150000μL患者3/4級(jí)血小板減少癥發(fā)生概率更高[8]

目前正在進(jìn)行的另一項(xiàng)臨床研究PRIMA，正在探索不良反應(yīng)高風(fēng)險(xiǎn)人群將200mg作為起始劑量的可行性[5]。從臨床結(jié)果來(lái)看，這種策略應(yīng)當(dāng)能夠顯著降低不良反應(yīng)的發(fā)生，幫助患者堅(jiān)持長(zhǎng)期治療[6]。

其實(shí)PARP抑制劑的不良反應(yīng)雖然發(fā)生率高，但往往不太嚴(yán)重，通過(guò)適當(dāng)?shù)墓芾硎悄軌蚰褪艿摹?/p>

第二步，治療開始后的規(guī)范化監(jiān)測(cè)。

PARP抑制劑的不良反應(yīng)主要出現(xiàn)在治療前三個(gè)月，劑量調(diào)整穩(wěn)定之后就都好說(shuō)了。那么顯然這三個(gè)月中需要保持密切的隨訪，尤其是治療第一個(gè)月，需要每周監(jiān)測(cè)血象；治療滿三個(gè)月劑量穩(wěn)定后，保持每月隨訪；再過(guò)一年，就可以兩到三個(gè)月才隨訪一次了。

此外，少數(shù)患者也會(huì)出現(xiàn)高血壓的問(wèn)題，需要每月檢測(cè)一次血壓和心率。

第三步，也是最后一步，及時(shí)解決不良反應(yīng)。

簡(jiǎn)單點(diǎn)說(shuō)，對(duì)付不良反應(yīng)有三大手段：等待緩解，對(duì)癥治療，減量，具體采取什么手段，還要看患者個(gè)體不良反應(yīng)的類型和嚴(yán)重程度[7]。如果患者能夠耐受，就“扛一扛”，有需要可以使用一些藥物緩解不良反應(yīng)，等待癥狀緩解之后便可以繼續(xù)治療，實(shí)在無(wú)法耐受，減少藥量也是可以的。

根據(jù)既往臨床研究的結(jié)果分析，在諸多不良反應(yīng)中，2級(jí)及以上的惡心、嘔吐、疲勞是最常見的不良反應(yīng)，也是最可能影響到患者生活質(zhì)量（QoL）的[8]，可以說(shuō)如何解決它們，是保證患者堅(jiān)持服藥的重中之重。

臨床上有一些藥物可以緩解不良反應(yīng)，比如使用丙氯哌嗪、氯西泮、異丙氯吡嗪緩解惡心嘔吐，少吃刺激性的食物、保持口腔健康也能夠起到一定的作用[9]；藥物哌醋甲酯能夠緩解疲勞，按摩、認(rèn)知行為療法、鍛煉身體也有效果[10]。

當(dāng)藥物和生活方式無(wú)法控制不良反應(yīng)，那么可以考慮降低PARP抑制劑劑量，以求療效和耐受之間的平衡。

近日，2019年婦科腫瘤學(xué)會(huì)年會(huì)（SGO）上公布的TWiST分析正是要說(shuō)明這個(gè)問(wèn)題[11]。所謂TWiST，就是TimeWithoutSymptonsofdiseaseorToxicity，指的是患者無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間與受藥物不良反應(yīng)影響時(shí)間的差值，以此為標(biāo)準(zhǔn)就可以了解患者到底獲得了多少“高質(zhì)量的健康生活”。不良反應(yīng)納入的正是2級(jí)及以上的惡心、嘔吐和疲勞。

在SOLO2中，雖然奧拉帕利組比安慰劑組不良反應(yīng)率更高，但是其TWiST持續(xù)時(shí)間增加了7.3個(gè)月[12]；NOVA結(jié)果也類似，BRCA突變-尼拉帕利組對(duì)比安慰劑組TWiST增加了2.95年，非BRCA突變組則增加了1.34年[2]。

單獨(dú)看生存質(zhì)量，無(wú)論是BRCA突變存在與否，治療組和安慰劑組患者反饋是很接近的，也就是尼拉帕利治療基本不會(huì)給患者的生存質(zhì)量造成負(fù)面影響[11]，個(gè)性化方案果然足以為患者保駕護(hù)航。

PARP抑制劑不良反應(yīng)管理的最終底線就是減少劑量。這事兒聽起來(lái)有點(diǎn)沒道理——吃藥又不是吃飯，怕吃撐就少吃點(diǎn)，吃藥也這么“隨意”？

隨意是不可能隨意的，來(lái)看一下臨床數(shù)據(jù)是怎么說(shuō)的吧。實(shí)際上NOVA研究開始一年后，只有23%的患者還在使用初始的300mg劑量治療，大部分患者更能夠接受200mg[8]。

對(duì)尼拉帕利來(lái)說(shuō)，大多數(shù)患者在治療第三個(gè)月即達(dá)到個(gè)人的最終調(diào)整劑量，此時(shí)高等級(jí)血液學(xué)不良反應(yīng)的發(fā)生率已經(jīng)很低，三級(jí)以上血小板減少發(fā)生率僅為0.7%，中性粒細(xì)胞減少則為1.6%；非血液學(xué)毒性發(fā)生了也有很大的下降，與治療首月對(duì)比，惡心從61.9%下降到1.6%，嘔吐從19.6%下降到2%，疲勞從32.4%下降到4.9%[6]。

奧拉帕利和蘆卡帕利與尼拉帕利類似，不良反應(yīng)往往出現(xiàn)在治療的前幾個(gè)周期，從長(zhǎng)期來(lái)看安全性是有保證的。另外，從2018年CSCO年會(huì)上公布的Ⅰ期臨床數(shù)據(jù)來(lái)看，尼拉帕利在亞洲患者中安全性特征與西方患者也是相似的。

有意思的是，減少劑量并不意味著犧牲療效。研究者對(duì)NOVA的數(shù)據(jù)進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)，從達(dá)到穩(wěn)定劑量的第四個(gè)月開始統(tǒng)計(jì)，減量到200mg或100mg的患者，無(wú)進(jìn)展生存期其實(shí)和保持300mg的患者是基本一致的[6]。

尼拉帕利在人體內(nèi)的藥物代謝動(dòng)力學(xué)基本是線性的，從劑量可以相對(duì)準(zhǔn)確地估計(jì)出實(shí)際暴露量，奇點(diǎn)糕猜想這種可控性或許是權(quán)衡減量與療效的關(guān)鍵之一。

不良反應(yīng)和藥物相生相伴，它的存在并不能說(shuō)明治療失敗，因此草率放棄治療無(wú)異于因噎廢食。正確認(rèn)識(shí)不良反應(yīng)、積極管理不良反應(yīng)，這才是我們?cè)撟龅?。正如前人所說(shuō)，藥物只對(duì)堅(jiān)持服藥的患者有效。