根除幽門螺桿菌成為各種消化系統(tǒng)疾病的治療手段之一。

筆者在實(shí)際工作中發(fā)現(xiàn)，即使使用正規(guī)四聯(lián)療法（雙倍劑量質(zhì)子泵抑制劑+兩個(gè)抗生素+鉍劑），治療14天，抗生素也按指南推薦（阿莫西林、克拉霉素、呋喃唑酮、左氧氟沙星、四環(huán)素、甲硝唑）選用，Hp根除率也還在50%～90%，而且還有逐年下降的趨勢(shì)。

因此，有許多患者辛辛苦苦吃完了療程，一查還是陽(yáng)性。有報(bào)道稱，有的甚至殺菌19次方才根除。

為此，許多患者為此憂心忡忡，身心俱疲，大夫們也感到很頭疼。

今天就簡(jiǎn)單分析下HP根除失敗的原因，或許能給諸位同仁一點(diǎn)提示。

一、細(xì)菌因素

1.Hp耐藥是根除失敗的最主要原因

隨著抗生素的廣泛使用，Hp通過基因突變，對(duì)多種抗菌藥物產(chǎn)生耐藥，尤其是對(duì)甲硝唑和克拉霉素耐藥的廣泛流行，是導(dǎo)致Hp根除失敗的重要原因。

目前Hp對(duì)甲硝唑的耐藥率高達(dá)90%、克拉霉素36%、左氧氟沙星32%左右，對(duì)呋喃唑酮的耐藥率各地區(qū)差異較大，在6%到50%之間，對(duì)阿莫西林、四環(huán)素的耐藥率總體上還是比較低。

因此，不推薦同時(shí)使用兩種高耐藥率的藥物。

2.Hp毒力因子

Hp毒力因子主要是：

空泡細(xì)胞毒素（VacA）和細(xì)胞毒素相關(guān)蛋白（CagA）。這兩種毒素在Hp致病中起重要作用，與臨床疾病的嚴(yán)重程度密切相關(guān)，其對(duì)根除治療也有一定影響。CagA陰性菌株復(fù)制速度低于CagA陽(yáng)性菌株，從而導(dǎo)致其對(duì)抗菌藥物敏感性降低，是導(dǎo)致治療失敗的原因之一。

3.Hp在胃內(nèi)定植部位

Hp在胃內(nèi)呈局灶性分布，不同部位的Hp對(duì)抗生素的敏感性有差異。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，定植于胃竇胃體交界區(qū)域的Hp對(duì)抗生素敏感性差，可能會(huì)逃脫抗菌藥物的作用，導(dǎo)致治療失敗。

研究還發(fā)現(xiàn)，在單獨(dú)使用抑酸劑時(shí)，定植在胃竇的Hp數(shù)量明顯降低，而胃體Hp數(shù)量則明顯升高。

這會(huì)降低其后根除Hp的療效，故在Hp根除治療前不宜使用質(zhì)子泵抑制劑，建議停藥兩周以上，停用抗生素、鉍劑至少四周。否則根除率降低。對(duì)于失敗后的再治療，建議間隔2~3個(gè)月，而不是草草開始，自行決定再根除開始的時(shí)間。

4.Hp負(fù)荷量

胃內(nèi)細(xì)菌負(fù)荷量過高，易導(dǎo)致Hp根除失敗，加用鉍劑可提高療效。

Hp呼氣試驗(yàn)、胃黏膜組織切片染色、快速尿素酶試驗(yàn)，可半定量反映細(xì)菌負(fù)荷量的高低。后兩者要經(jīng)胃鏡活檢取材，可顯示Hp+、++、+++，“+”號(hào)越多表示細(xì)菌越多。

13C-呼氣試驗(yàn)DOB值高于正常值的10倍時(shí)，提示細(xì)菌負(fù)荷量過高。

二、宿主因素

1.患者不遵醫(yī)囑

采用共識(shí)標(biāo)準(zhǔn)方案治療時(shí)，除細(xì)菌對(duì)抗生素耐藥影響患者的療效外，患者依從性差是治療失敗的一個(gè)常見原因。

醫(yī)生讓吃10~14天藥，只吃7天；

手頭上的藥吃完了不再繼續(xù)開藥；

或者隔三差五的忘吃藥；

再或者讓飯前服非要飯后服。

他們可能認(rèn)為幽門螺桿菌感染是件小事，根除治療也沒什么大不了的。殊不知，多次根除失敗的話，根除的成功率就會(huì)大大降低。

2.胃內(nèi)pH值

多數(shù)抗生素如阿莫西林、克拉霉素等，其抗菌活性與胃內(nèi)酸度相關(guān)，在無(wú)酸環(huán)境下才能發(fā)揮最大抗菌作用，因此在根除Hp治療方案中需加入雙倍劑量的質(zhì)子泵抑制劑以提高胃內(nèi)pH值，從而提高抗生素對(duì)Hp的抗菌活性。

3.基因不好

PPI可以抑制幽門螺桿菌的活性，很大程度上抑制幽門螺桿菌對(duì)甲硝唑、克拉霉素的耐藥。有些人的CYP2C19基因具有多態(tài)性，可削弱PPI的抑酸作用，導(dǎo)致除菌失敗。

“基因不好”這是天生的，但解決的辦法也是有的，換用受CYP2C19基因多態(tài)性影響小且抑酸效果好的雷貝拉唑、埃索美拉唑可以避免“基因不好”的影響。

4.其他原因

研究表明，吸煙、胃酸過量分泌（如胃泌素瘤患者）、共存疾病（如尿毒癥、呼吸衰竭、肝硬化）對(duì)幽門螺桿菌的根除亦有影響。消化性潰瘍患者的根除率高于非潰瘍消化不良患者。

因此，吸煙者可以考慮在服藥期間戒煙。

也有研究表明，益生菌可以作為輔助藥物提高根除率。

5.女性Hp治療失敗率高于男性

美國(guó)一項(xiàng)納入3624例患者的meta分析發(fā)現(xiàn)，女性患者對(duì)甲硝唑和克拉霉素的耐藥率明顯高于男性，從而導(dǎo)致治療失敗。

其他研究，臺(tái)灣女性患者甲硝唑原發(fā)耐藥高于男性；

北京女性患者甲硝唑、左氧氟沙星耐藥率高于男性；

越南女性患者左氧氟沙星耐藥率高于男性等。

6.老年患者Hp根除率通常高于年輕患者

日本一項(xiàng)研究顯示，在采用蘭索拉唑聯(lián)合阿莫西林和克拉霉素三聯(lián)療法一線治療時(shí)，年齡＞50歲者根除成功率高于年齡＜50歲者。

這是老年患者用藥依從性更好；萎縮性胃炎發(fā)生率高，致胃酸分泌減少。

7.口腔Hp問題

胃病患者的牙菌斑中能成功分離培養(yǎng)出Hp，口腔可能是Hp的另一個(gè)居留地，是Hp根除失敗或復(fù)發(fā)的重要原因，并可能是Hp傳播的重要途徑。

口腔牙菌斑中微生物具有獨(dú)特的“生物膜”結(jié)構(gòu)，常規(guī)Hp根除治療對(duì)口腔Hp無(wú)效。

對(duì)Hp根除反復(fù)失敗者采用雷貝拉唑+鉍劑+阿莫西林+呋喃唑酮治療10天，同時(shí)進(jìn)行口腔潔治，其Hp根除率85.9%高于單用四聯(lián)療法的患者75.0%。

這提示多次Hp根除失敗者在治療的同時(shí)進(jìn)行口腔潔治可提高Hp根除率。

三、糖尿病是Hp根除失敗的危險(xiǎn)因素

—項(xiàng)納入了8項(xiàng)研究共966例患者的meta分析顯示，糖尿病是Hp根除失敗的危險(xiǎn)因素。與非糖尿病患者相比，糖尿病患者Hp根除失敗的危險(xiǎn)比為2.19，提示糖尿病患者在治療Hp感染時(shí)需延長(zhǎng)療程并有待開發(fā)出新的治療方案。

可能原因有：

糖尿病患者易感染，常頻繁、大量使用抗生素，使其對(duì)抗生素的耐藥率提高；糖尿病微血管病變引起抗生素的吸收減少；

根除后再感染較多。

四、環(huán)境因素導(dǎo)致Hp再感染

Hp治療后，要確定Hp是否被根除，需在Hp根除治療結(jié)束至少4周后再?gòu)?fù)查，通常采用Hp呼氣試驗(yàn)來(lái)檢測(cè)。

因?yàn)?周之前檢測(cè)，Hp如沒被殺滅只被抑制，Hp檢測(cè)仍可顯示陰性，但4周以后Hp可重新繁殖，此時(shí)檢測(cè)又會(huì)陽(yáng)性。

但在患者等待復(fù)查期間就有可能再次被感染。

流行病學(xué)調(diào)查提示，Hp感染主要與生活環(huán)境和生活習(xí)慣有關(guān)，顯示出明顯的家庭聚集性。Hp的重要傳播途徑是人→人傳播，而經(jīng)濟(jì)狀況和衛(wèi)生條件差、文化程度低、居住擁擠以及非自來(lái)水水源等因素均是Hp感染或再感染的高危因素。

因此，目前強(qiáng)調(diào)家庭成員中一人感染Hp，全部成員均需檢測(cè)Hp，并進(jìn)行Hp根除治療，以防家庭成員之間相互傳染。

小結(jié)：

如果真的多次除菌后仍然失敗該怎么辦呢？這時(shí)候就要評(píng)估除菌后的風(fēng)險(xiǎn)-獲益比了。

若不是有強(qiáng)烈根除的指征，如消化性潰瘍、胃MALT淋巴瘤、胃癌高發(fā)因素，可以考慮暫緩殺菌。

如果已經(jīng)是規(guī)范治療、規(guī)范檢查，檢查細(xì)菌仍存在，除了更換抗生素以外，還可以提前做好抗生素藥敏檢測(cè)，有目的的選擇最佳抗生素組合來(lái)提高根除率，并根據(jù)病人情況選擇不同的ppi和鉍劑，做到個(gè)性化治療；

此外還要注意兩次治療間隔最好超過3個(gè)月，否則連續(xù)的治療也會(huì)讓細(xì)菌變的更耐藥。