質(zhì)子泵抑制劑（PPI）是常見的使用過量的藥物之一。僅在美國，就有超過7%的成年人服用處方PPI。PPI被普遍認(rèn)為是治療胃食管反流?。℅ERD）和消化性潰瘍病等酸性消化系統(tǒng)疾病的首選藥物。眾所周知的PPI的副作用，如頭痛、腹瀉、便秘和腹部不適，比較輕微且易于管理。但最近報(bào)道了許多PPI嚴(yán)重副作用的推測(cè)，引起了許多臨床醫(yī)生和患者的關(guān)注。

質(zhì)子泵抑制劑對(duì)胃酸分泌的抑制作用

胃酸是由胃體和胃底的含氧黏膜壁細(xì)胞分泌的。壁細(xì)胞3種主要產(chǎn)酸刺激：

乙酰膽堿，由一些支配胃的神經(jīng)元釋放；

組胺，由胃氧化黏膜中的腸嗜鉻細(xì)胞（ECL）產(chǎn)生；

胃泌素，由位于胃竇的幽門腺黏膜中的內(nèi)分泌G細(xì)胞分泌。

針對(duì)這些刺激分子，壁細(xì)胞都有相應(yīng)受體。乙酰膽堿與壁細(xì)胞上的3型毒蕈堿受體的結(jié)合導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣（Ca2+）的增加。胃泌素與膽囊收縮素（CCK）屬于同一肽類激素家族，與頂葉細(xì)胞的CCK-2受體結(jié)合，這也導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Ca2+增加。此外，胃泌素結(jié)合胃ECL細(xì)胞上的CCK-2受體，刺激它們釋放組胺。產(chǎn)生的組胺與壁細(xì)胞上的組胺H2受體結(jié)合，激活腺苷酸環(huán)化酶產(chǎn)生3'，5'-環(huán)磷酸腺苷（cAMP）。最后，由這些刺激物誘導(dǎo)的Ca2+和cAMP激活H+，K+-ATPase，即壁細(xì)胞的質(zhì)子泵，該質(zhì)子泵將氫離子（質(zhì)子）泵入腔內(nèi)以交換鉀離子。PPIs阻斷胃酸分泌的最后一步。

質(zhì)子泵抑制劑的潛在抗炎作用

體外研究已經(jīng)確定了PPI的幾種潛在的抗炎作用，它們完全獨(dú)立于抑制胃酸分泌的作用。例如，PPI具有抗氧化性能，包括清除羥自由基的能力，可能提高谷胱甘肽水平的巰基化合物的生物利用度，以及誘導(dǎo)血紅素加氧酶的能力。PPI可以抑制中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的活性氧迸發(fā)。PPI還可抑制某些細(xì)胞黏附分子的表達(dá)，這些黏附分子參與炎癥部位炎癥細(xì)胞的生成，包括CD11/CD18整合素家族成員、細(xì)胞間黏附分子1和血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子1。

對(duì)PPI治療的臨床反應(yīng)一直被認(rèn)為是酸性消化病的有力證據(jù)，其理由是抑制胃酸分泌是PPI的唯一重要作用。這種傳統(tǒng)的觀念已經(jīng)受到挑戰(zhàn)，因?yàn)槿藗冊(cè)絹碓秸J(rèn)識(shí)到PPI抗炎作用的潛在重要性。例如，對(duì)于具有與食管嗜酸性粒細(xì)胞炎相關(guān)的食管癥狀的患者，PPI的臨床反應(yīng)被認(rèn)為是GERD的證據(jù)，而非嗜酸性食管炎（EoE）。

質(zhì)子泵抑制劑使用的適應(yīng)證

表1列出了PPI使用的適應(yīng)證。對(duì)于表1中討論的疾病，人們的共識(shí)是PPI的益處明顯大于其潛在風(fēng)險(xiǎn)。推測(cè)的PPI嚴(yán)重不良反應(yīng)主要與長期使用有關(guān)。

GERD是長期使用PPI的最常用適應(yīng)證。嚴(yán)重反流性食管炎不能用除PPI以外的藥物治愈，當(dāng)停止PPI時(shí)，嚴(yán)重食管炎會(huì)很快復(fù)發(fā)（在1周至2周內(nèi)）。

長期使用PPI的另一個(gè)適應(yīng)證是防止服用非甾體抗炎藥（NSAID）的患者發(fā)生消化性潰瘍。這些患者有發(fā)生潰瘍并發(fā)癥的高風(fēng)險(xiǎn)，包括：

有消化性潰瘍病史的患者；

65歲以上的患者；

同時(shí)使用阿司匹林、類固醇或抗凝劑的患者。

對(duì)PPI有反應(yīng)的EoE患者可能需要無限期服用PPI，而像卓-艾綜合征這樣的罕見高分泌癥患者也需要長期PPI治療。

對(duì)于未列于表1中的任何病癥服用PPI的患者，醫(yī)生應(yīng)仔細(xì)檢查病歷并確定繼續(xù)進(jìn)行PPI治療是否適當(dāng)。

PPI治療的不良反應(yīng)

PPI抑酸相關(guān)不良反應(yīng)

一些推測(cè)的PPI的不良反應(yīng)與其抑制胃酸分泌有關(guān)。通過這種酸抑制，被胃酸抑制的微生物可能會(huì)在上消化道定植，從而改變胃內(nèi)微生物群。此外，由于PPI阻斷了胃酸的產(chǎn)生，原本會(huì)被胃酸殺死的微生物病原體可能存活下來并引起感染。PPI抑制胃酸還可以影響某些維生素（如維生素B12）、礦物質(zhì)（如鈣和鐵）和藥物（如酮康唑和地高辛）的吸收。

血清胃泌素水平的升高是PPI抑制胃酸的另一個(gè)潛在不良反應(yīng)。胃泌素由胃竇幽門腺黏膜中的G細(xì)胞釋放，其刺激胃體和胃底壁細(xì)胞的酸分泌。胃酸到達(dá)胃竇時(shí)，會(huì)激活神經(jīng)元反射，刺激幽門腺黏膜中的內(nèi)分泌D細(xì)胞產(chǎn)生生長抑素。生長抑素抑制胃泌素釋放，從而關(guān)閉酸分泌。當(dāng)PPI抑制酸產(chǎn)生時(shí)，就無法關(guān)閉胃泌素的產(chǎn)生，胃泌素分泌有增無減，血清胃泌素水平上升。胃泌素是一種生長因子，可以增加巴雷特化生和結(jié)腸內(nèi)ECL細(xì)胞的增殖。長期PPI治療可提高血清中嗜鉻粒蛋白A（ECL細(xì)胞量的指標(biāo)）的水平。已提出增加的ECL細(xì)胞量來解釋“酸反彈性高分泌”現(xiàn)象，其中長期PPI治療的突然終止導(dǎo)致胃酸生成水平超過PPI治療前所測(cè)量的水平。長期PPI治療結(jié)束后，這種酸反彈性高分泌可以持續(xù)數(shù)月，但其臨床意義尚不清楚。

PPI的常見不良反應(yīng)

惡性腫瘤發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)

如前所述，胃泌素可以增加ECL細(xì)胞，并且早期發(fā)現(xiàn)終生使用奧美拉唑治療的雌性大鼠發(fā)展為高胃泌素血癥、ECL細(xì)胞增生和胃類癌（神經(jīng)內(nèi)分泌）。研究顯示，除了雌性大鼠，其他動(dòng)物沒有通過PPI治療發(fā)展成類癌，PPI誘導(dǎo)的人類高胃泌素血癥一般較輕，甚至嚴(yán)重的高胃泌素血癥也很少引起類癌，除非他們有遺傳異常，如多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤1。類似地，一般研究并未發(fā)現(xiàn)服用PPI的患者結(jié)腸癌發(fā)病率的增加。

由于幾個(gè)原因，已經(jīng)提出PPI可能是Barrett食管和胃癌的危險(xiǎn)因素。胃泌素可增加Barrett化生，這種作用可能促進(jìn)腫瘤的發(fā)展。最后，一些研究表明PPI可以加速幽門螺桿菌感染患者的萎縮性胃炎的發(fā)展。

感染風(fēng)險(xiǎn)增加

胃酸對(duì)抑制微生物起著重要作用，有報(bào)告表明PPI的酸抑制可能增加腸道感染的風(fēng)險(xiǎn)，如沙門氏菌、彎曲桿菌、社區(qū)獲得性肺炎（可能是由于胃內(nèi)定植的細(xì)菌，發(fā)生反流和吸入），艱難梭菌感染和自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎（可能是由于PPI引起的腸道微生物的改變，從而促進(jìn)腸道細(xì)菌轉(zhuǎn)移到腹水中）。

對(duì)維生素和礦物質(zhì)吸收和代謝的影響

PPI可干擾維生素B12、鐵和鈣的吸收。從飲食中釋放蛋白質(zhì)結(jié)合的鈷胺素（維生素B12）需要酸消化活性，這樣它才能與內(nèi)因子結(jié)合，被回腸末端吸收。有報(bào)道稱，服用質(zhì)子泵抑制劑的患者會(huì)出現(xiàn)維生素B12缺乏。胃酸可促進(jìn)膳食鐵（Fe3+）轉(zhuǎn)化為亞鐵（Fe2+），亞鐵可被十二指腸吸收，缺鐵性貧血在PPI治療的患者中已有報(bào)道。胃酸還通過誘導(dǎo)鈣鹽的電離和增溶來促進(jìn)鈣的吸收，并且已經(jīng)提出PPI可能通過干擾這個(gè)過程增加骨質(zhì)疏松和骨折風(fēng)險(xiǎn)。低鎂血癥也與PPI治療有關(guān)，但其機(jī)制尚不清楚。

對(duì)藥物吸收代謝的影響

PPI誘導(dǎo)的胃酸抑制通常對(duì)藥物吸收幾乎沒有影響，但有些明顯的例外。例如，酮康唑在沒有胃酸的情況下可能無法有效吸收，相反地，胃的pH值升高會(huì)促進(jìn)地高辛的吸收。對(duì)于需要PPI和抗真菌治療的患者，臨床醫(yī)生應(yīng)考慮開除酮康唑以外的處方，而對(duì)于同時(shí)使用PPI和地高辛治療的患者，臨床醫(yī)生應(yīng)考慮監(jiān)測(cè)地高辛水平。

PPI由細(xì)胞色素P450（CYP）系統(tǒng)代謝，PPI可影響其他藥物的代謝。盡管臨床上重要的藥物相互作用并不常見，但PPI可以延遲華法林、安定和苯妥英的清除。PPIs還可延緩甲氨蝶呤的清除，而CYP并非甲氨蝶呤重要代謝途徑，可能通過有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體干擾肝、腎對(duì)甲氨蝶呤的攝取。

其他副作用

在過去幾年中，關(guān)于PPIs各種各樣的、未預(yù)料到的不利影響報(bào)告急劇增加。這些疾病包括多種情況，如心肌梗死、中風(fēng)、急慢性腎病、鏡下結(jié)腸炎、EoE、腹腔疾病、癡呆，甚至早期死亡。

總結(jié)

在相關(guān)的研究中，推測(cè)的PPI風(fēng)險(xiǎn)主要為弱關(guān)聯(lián)。這不強(qiáng)烈支持因果關(guān)系，但也不排除因果關(guān)系。弱關(guān)聯(lián)也不等同于缺乏臨床重要性。像心肌梗死或中風(fēng)這種嚴(yán)重事件，即使風(fēng)險(xiǎn)稍有增加也不容忽視，關(guān)于PPI風(fēng)險(xiǎn)的不確定性問題短期內(nèi)很難解決。

對(duì)于表1中列出的適應(yīng)證，人們普遍認(rèn)為PPIs的益處明顯大于其潛在風(fēng)險(xiǎn)。然而如前所述，PPI經(jīng)常使用不當(dāng)，并高于推薦劑量使用。在開具PPI處方之前，醫(yī)生應(yīng)仔細(xì)考慮是否符合適應(yīng)證（參見表1），如果有，確認(rèn)該病癥的適當(dāng)劑量。對(duì)于已經(jīng)服用PPI的患者，醫(yī)生應(yīng)仔細(xì)檢查病歷并確定繼續(xù)PPI治療是否適當(dāng)。