不得不說(shuō)活得長(zhǎng)就是好，活得久了什么都能見(jiàn)到，大腦這個(gè)人體最復(fù)雜的器官一次又一次刷新我們的認(rèn)知，誰(shuí)能想到呢，神經(jīng)元竟然比其他體細(xì)胞都“技高一籌”，竟然還會(huì)只有免疫細(xì)胞才會(huì)的基因重組！

本周《自然》雜志刊登了一篇來(lái)自SanfordBurnhamPrebys醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn)研究所（SBP）的最新科研成果[1]，研究者們終于確定大腦神經(jīng)元存在基因重組現(xiàn)象，特別是研究所關(guān)注的與阿爾茨海默?。ˋD）有關(guān)的淀粉樣蛋白前體蛋白（APP）基因，竟然能夠產(chǎn)生數(shù)千種變體！

一方面，這個(gè)新發(fā)現(xiàn)說(shuō)明屢戰(zhàn)屢敗的β淀粉樣蛋白理論或許并未走錯(cuò)；另一方面，APP的基因重組與逆轉(zhuǎn)錄機(jī)制有關(guān)，結(jié)合HIV感染者幾乎不得AD的現(xiàn)實(shí)，或許逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑是AD的一個(gè)可能的新療法！

就算不談對(duì)疾病的意義，光是發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元也會(huì)基因重組這個(gè)事情就夠神奇的了，難怪有科學(xué)家評(píng)論這項(xiàng)研究是“近年來(lái)分子生物學(xué)領(lǐng)域最大的發(fā)現(xiàn)之一”、“里程碑式的研究”。

以前我們寫到光遺傳學(xué)的時(shí)候曾經(jīng)為大家介紹過(guò)，人的大腦是一個(gè)十分復(fù)雜的器官，神經(jīng)元之間異質(zhì)性非常高，高到兩個(gè)相鄰的神經(jīng)元甚至可能具有完全不同的功能。是什么讓神經(jīng)元有了“七十二變”的能力呢？科學(xué)家最初給出的猜測(cè)就是，基因重組[2]。

想必大家了解的基因重組發(fā)生在生殖細(xì)胞中，其實(shí)體細(xì)胞也會(huì)這個(gè)絕技，比如說(shuō)免疫細(xì)胞，準(zhǔn)確來(lái)說(shuō)就是產(chǎn)生抗體的B細(xì)胞[3]，為了高效生產(chǎn)抗體，它編碼抗體可變區(qū)的基因就可以通過(guò)重組形成新的DNA分子。

那神經(jīng)元到底會(huì)不會(huì)這個(gè)技能呢？科學(xué)家們雖然發(fā)現(xiàn)了神經(jīng)元中的基因鑲嵌現(xiàn)象，也確定了不少重組模式，但是從沒(méi)有在特定的基因上證實(shí)重組的存在[4]。

于是這次研究者們就把目光放在了APP基因上，這個(gè)基因表達(dá)的淀粉樣蛋白前體蛋白經(jīng)過(guò)分泌酶水解，產(chǎn)生的就是具有神經(jīng)毒性的β淀粉樣蛋白肽和蛋白沉淀，也就是阿爾茨海默病的病理因素之一[5]。散發(fā)性阿爾茨海默病（SAD）患者和唐氏綜合癥患者都存在APP拷貝數(shù)增加的問(wèn)題，可見(jiàn)APP基因應(yīng)該對(duì)病理進(jìn)展有作用[6]。

當(dāng)分析來(lái)自AD患者大腦的神經(jīng)元時(shí)，研究者檢測(cè)到了完整的APP基因，也檢測(cè)到了幾個(gè)已知與疾病有關(guān)的變體，不過(guò)奇怪的時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)了更多的預(yù)料之外的變體基因。

這些基因和以前報(bào)道過(guò)的變體都不同，很多都表現(xiàn)出中部外顯子丟失，兩端外顯子連接在一起，其中很常見(jiàn)的一類是3號(hào)外顯子和16號(hào)外顯子的連接（R3/16）。研究者把這些變體叫做gencDNA。

但是這似乎是APP特有的現(xiàn)象，另外一種與AD有關(guān)的基因早老蛋白1（PSEN1）就沒(méi)有發(fā)現(xiàn)這樣的變體。

對(duì)比AD患者和健康人的神經(jīng)元，差別很驚人。來(lái)自5名AD患者的96424個(gè)神經(jīng)元中，共檢測(cè)到了6299種獨(dú)特的APP序列，包括45種外顯子連接；同樣來(lái)自5名健康人的162248個(gè)神經(jīng)元中，則只發(fā)現(xiàn)了1084種獨(dú)特的APP序列，只有20種外顯子連接。

來(lái)自AD患者的gencDNA不單單是數(shù)量上有近六倍的碾壓，其中還有11種已經(jīng)被證實(shí)與AD的家族性發(fā)病有關(guān)了！而這些變化在非神經(jīng)元細(xì)胞中是不存在的。

研究者把部分gencDNA的表達(dá)產(chǎn)物拿到體外與細(xì)胞培養(yǎng)，證實(shí)了某些gencDNA產(chǎn)物是有生物毒性的。

研究者還在AD小鼠模型中進(jìn)行了檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)隨著年齡的增長(zhǎng)，小鼠腦中也出現(xiàn)了越來(lái)越多的gencDNA，同樣，在非神經(jīng)元細(xì)胞中也不存在這樣的變化。

那這些gencDNA是怎么來(lái)的呢？

看看這些gencDNA的長(zhǎng)相，缺內(nèi)含子，還有細(xì)胞特異性的亞型，感覺(jué)很像經(jīng)過(guò)剪接的RNA。研究者猜測(cè)，說(shuō)不準(zhǔn)這些gencDNA就是從RNA來(lái)的，經(jīng)過(guò)逆轉(zhuǎn)錄才成了今天的樣子！

經(jīng)過(guò)實(shí)驗(yàn)，研究者確定了兩個(gè)gencDNA產(chǎn)生的必要條件：一是內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄酶的活性，二是過(guò)氧化氫導(dǎo)致的DNA鏈斷裂?？紤]到逆轉(zhuǎn)錄過(guò)程實(shí)際上很“粗糙”，研究者認(rèn)為這導(dǎo)致了更多不同的基因變異。

那么這或許就能夠解釋為什么這么多年來(lái)針對(duì)β淀粉樣蛋白的臨床試驗(yàn)屢屢失敗了。通訊作者JeroldChun做了個(gè)很妙的比喻，如果把DNA看作是一種語(yǔ)言，那么APP基因就是一個(gè)單詞，現(xiàn)在科學(xué)家發(fā)現(xiàn)一個(gè)單詞可以產(chǎn)生數(shù)千個(gè)我們從來(lái)都不認(rèn)識(shí)的單詞——那么原本針對(duì)某種單一蛋白的治療方法不起效也就不足為奇了。

這應(yīng)該是件好事，至少這么多年來(lái)朝向β淀粉樣蛋白所作的努力并不是完全白費(fèi)的。

另一方面，逆轉(zhuǎn)錄酶作用的發(fā)現(xiàn)意味著目前已被FDA批準(zhǔn)的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法或許可以用于治療AD。流行病學(xué)數(shù)據(jù)也給了這個(gè)觀點(diǎn)有力的支持，HIV感染者極少患AD——事實(shí)上首個(gè)共病病例2016年才出現(xiàn)[7]。

Chun認(rèn)為，在當(dāng)前對(duì)AD束手無(wú)策的情況下，考慮到HIV藥物普遍很安全，盡早開(kāi)始相關(guān)的臨床研究也未嘗不可[8]。

《自然》同期配發(fā)的評(píng)論對(duì)這個(gè)觀點(diǎn)倒是比較謹(jǐn)慎，認(rèn)為在進(jìn)一步確定APPgencDNA產(chǎn)生機(jī)制和與AD的關(guān)系之前，談治療還為時(shí)尚早[9]。

《科學(xué)》雜志評(píng)論對(duì)這項(xiàng)研究給了很高的贊譽(yù)，多名科學(xué)家認(rèn)為這是“多年來(lái)分子生物學(xué)領(lǐng)域最大的發(fā)現(xiàn)之一”，“是一項(xiàng)具有里程碑意義的研究”[10]。

神經(jīng)元細(xì)胞的基因重組可能不僅限于APP基因，既然健康神經(jīng)元也存在重組，那么這很可能是一種神經(jīng)元保持多樣性的獨(dú)特方式，以便提供更加豐富的大腦功能；未來(lái)更多的研究或許也可以延伸到帕金森等更多的腦部疾病。

突然感覺(jué)我的腦子這么厲害，我卻如此平庸……腦子我對(duì)不起你TAT