動脈導(dǎo)管是胎兒時期降主動脈和肺動脈之間的正常通道，正常新生兒的動脈導(dǎo)管在出生后即開始發(fā)生收縮，在24～48小時內(nèi)實現(xiàn)功能性閉合。

早產(chǎn)兒動脈導(dǎo)管未閉的診斷及治療

動脈導(dǎo)管是胎兒時期降主動脈和肺動脈之間的正常通道，正常新生兒的動脈導(dǎo)管在出生后即開始發(fā)生收縮，在24～48小時內(nèi)實現(xiàn)功能性閉合。但對于早產(chǎn)兒，常會發(fā)生不同程度的閉合延遲，甚至最終不閉合。影響動脈導(dǎo)管閉合的主要危險因素包括感染、低氧血癥、低胎齡及低出生體重等。動脈導(dǎo)管的持續(xù)性分流可產(chǎn)生明顯的血流動力學(xué)改變，導(dǎo)致一系列并發(fā)癥，如喂養(yǎng)困難、慢性肺疾病、腎衰竭、腦出血、肺出血、壞死性小腸結(jié)腸炎等，嚴(yán)重時可危及生命。布洛芬和吲哚美辛作為治療早產(chǎn)兒動脈導(dǎo)管未閉(patentductusarteriosus，PDA)的傳統(tǒng)藥物，在治療效果及不良反應(yīng)上較為相似，另外，許多實驗已證實對乙酰氨基酚對PDA的有效性不亞于前兩者，不良反應(yīng)也較低。PDA傳統(tǒng)的手術(shù)方式易合并聲帶麻痹、乳糜胸、肺損傷等術(shù)后并發(fā)癥，通常不作為治療的第一選擇，而介入治療因創(chuàng)傷小、風(fēng)險低、術(shù)后并發(fā)癥少等優(yōu)勢在近年得到了廣泛開展。

一、早產(chǎn)兒動脈導(dǎo)管未閉發(fā)生的危險因素

母孕期羊水過少、宮內(nèi)缺氧、臍帶繞頸、雙胎、宮內(nèi)感染、母孕期糖尿病，母產(chǎn)前應(yīng)用硫酸鎂或糖皮質(zhì)激素，胎兒的胎齡及出生體重，胎兒生后的動脈導(dǎo)管直徑大小，胎兒娩出后的Apgar評分、血氧飽和度，生后合并感染，基因及環(huán)境因素等，均為早產(chǎn)兒PDA發(fā)生的相關(guān)危險因素。

1．感染新生兒感染性疾病是導(dǎo)致PDA發(fā)生的獨立危險因素，主要包括宮內(nèi)感染及生后患感染性疾病。其機制可能為病原體被相應(yīng)受體識別后激活免疫系統(tǒng)，產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子如IL-1、IL-8等，使前列腺素酶的合成及活性增強，同時也刺激胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素的合成及分泌，因而促進(jìn)前列腺素的合成，導(dǎo)致動脈導(dǎo)管持續(xù)開放。因此避免宮內(nèi)感染及預(yù)防生后感染對于降低PDA的發(fā)生率有重要意義。

2．血氧飽和度生后低血氧飽和度是導(dǎo)致PDA的獨立危險因素。對于生后合并肺部疾病如呼吸窘迫綜合征等的患兒，其PDA的發(fā)生率顯著增高。原因可能為：一方面，低氧血癥可抑制平滑肌細(xì)胞膜去極化所致的細(xì)胞外鈣離子內(nèi)流，同時也不利于Ras同源物(Rashomologue，Rho)及Rho激酶信號通路活化；另一方面，生后缺氧顯著影響肺血管出生后的正常重構(gòu)，導(dǎo)致肺血管阻力增高及嚴(yán)重肺動脈高壓形成，均不利于動脈導(dǎo)管的閉合。因此對于早產(chǎn)兒而言，生后積極改善通氣，及時糾正低氧血癥，早期應(yīng)用肺表面活性物質(zhì)，均可預(yù)防PDA的發(fā)生。

3．胎齡及出生體重對于早產(chǎn)兒，胎齡及出生體重越低，其生后PDA發(fā)生率越高，動脈導(dǎo)管的自然閉合率也越低。一項研究表明，在生后第4天，胎齡為30～37周的早產(chǎn)兒PDA發(fā)生率為10％，胎齡為25～29周的早產(chǎn)兒PDA發(fā)生率為80％，胎齡為24周的早產(chǎn)兒PDA發(fā)生率為90％。而在生后第7天，上述比例分別降至2％、65％和87％。對于出生體重而言，出生體重＜1500g的嬰兒PDA發(fā)生率為30％，出生體重＜1000g則為80％。低出生體重易發(fā)生PDA的原因可能為出生體重越低，動脈導(dǎo)管管壁平滑肌發(fā)育越不成熟，導(dǎo)管管徑大，管壁薄，且缺乏肌肉組織，再加上低出生體重兒常伴有低氧血癥及前列腺素對動脈導(dǎo)管的松弛作用敏感性升高等因素，導(dǎo)致生后動脈導(dǎo)管持續(xù)開放。

4．母孕期用藥母孕期應(yīng)用硫酸鎂可能會導(dǎo)致胎兒患PDA可能性增大。因細(xì)胞外鎂離子可抑制鈣離子進(jìn)入平滑肌細(xì)胞，進(jìn)而抑制動脈導(dǎo)管平滑肌收縮，且應(yīng)用硫酸鎂可能會促進(jìn)前列腺素的合成，這些均可促使動脈導(dǎo)管持續(xù)舒張。而孕期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素如地塞米松等，不僅可以促進(jìn)早產(chǎn)兒胎肺成熟，降低新生兒呼吸窘迫綜合征的發(fā)生率，還因糖皮質(zhì)激素能夠增加未成熟動脈導(dǎo)管對氧的敏感度，減少前列腺素合成以及本身具有收縮動脈導(dǎo)管這些作用，降低早產(chǎn)幾PDA的發(fā)生率。

二、診斷

1．臨床表現(xiàn)PDA患兒在體格檢查中常可發(fā)現(xiàn)胸骨左緣有明顯的收縮期雜音、心前區(qū)搏動增強、水沖脈、低收縮壓和舒張壓或低舒張壓、脈壓差增大，常見臨床表現(xiàn)可包括呼吸困難、氣促、體重不增、喂養(yǎng)困難、支氣管肺發(fā)育不良、慢性肺疾病、充血性心力衰竭、壞死性小腸結(jié)腸炎、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病等。值得一提的是，臨床表現(xiàn)對于PDA的診斷具有很大局限性，僅依賴臨床表現(xiàn)來診斷PDA是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的，這些臨床表現(xiàn)特異性較差，且出現(xiàn)明顯的臨床表現(xiàn)時病情往往已發(fā)展至較為嚴(yán)重，因此必須結(jié)合超聲心動圖等輔助檢查，實現(xiàn)早期診斷。

2．超聲心動圖是診斷PDA最敏感、最準(zhǔn)確的檢查方法，可證實導(dǎo)管的通暢性、測量導(dǎo)管開放的程度、評估在心動周期中導(dǎo)管血流的方向和速度。早產(chǎn)兒PDA究竟是一個需要治療的病理性狀態(tài)還是僅僅為發(fā)生在早產(chǎn)兒身上的一個延遲的過渡性的適應(yīng)階段至今仍存在爭議。目前最普遍的觀點是，當(dāng)PDA發(fā)展至產(chǎn)生明顯血流動力學(xué)改變即診斷為血流動力學(xué)改變的PDA(HsPDA)時，應(yīng)予以干預(yù)和治療。

HsPDA的心臟超聲診斷標(biāo)準(zhǔn)為生后48～96小時內(nèi)符合以下任意一項條件：動脈導(dǎo)管直徑＞1.5mm；左心房內(nèi)徑／主動脈內(nèi)徑＞1.3；舒張末期主動脈反流或不僅有PDA的臨床癥狀且合并心功能不全表現(xiàn)。

如果出現(xiàn)HsPDA后未及時進(jìn)行診治，有可能進(jìn)一步發(fā)展為癥狀性動脈導(dǎo)管未閉(symptomaticpatentductusarteriosus，sPDA)，其診斷標(biāo)準(zhǔn)為：①臨床及胸片指標(biāo)：呼吸狀況惡化；胸骨左緣上方聞及連續(xù)性或收縮期雜音：水沖脈或心前區(qū)搏動明顯；血壓難以維持正常水平；胸片示肺充血或心臟擴大(心胸比＞60％)；②超聲指標(biāo)：舒張期動脈導(dǎo)管存在左向右分流；動脈導(dǎo)管直徑大小＞1.5mm及左房內(nèi)徑／主動脈內(nèi)徑＞1.3。符合臨床及胸片指標(biāo)兩條及以上并符合超聲指標(biāo)者可診斷。因此，超聲心動圖對于PDA病情發(fā)展的階段有確診意義。

此外，近年來不少研究發(fā)現(xiàn)一些血清生物標(biāo)記物與早產(chǎn)兒PDA密切相關(guān)。大量實驗發(fā)現(xiàn)，當(dāng)PDA患兒超聲心動圖測量的導(dǎo)管分流量增大時，血清腦鈉肽(BNP)、N端腦鈉肽(NT-proBNP)濃度隨之升高，而在藥物或手術(shù)治療成功后，血清中二者濃度又隨之降低。且在發(fā)生PDA的患兒中，生后48小時血液中肌鈣蛋白的濃度顯著升高。這些研究均證實了在生后早期，上述生物標(biāo)記物與PDA的超聲心動圖指標(biāo)存在明顯相關(guān)性，在預(yù)測PDA患兒是否需要醫(yī)療干預(yù)及評估疾病預(yù)后方面同樣存在價值，如NT-proBNP在生后6～24小時的濃度與超聲心動圖分流類型存在一致性，能有效地將存在HsPDA風(fēng)險的患幾早期區(qū)分出來；出生后48小時的BNP、NT-proBNP或肌鈣蛋白濃度能夠預(yù)測2歲時疾病的死亡率、嚴(yán)重的腦室內(nèi)出血及神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育情況等，但尚需更多的研究來證實。

三、治療

1．是否需要預(yù)防性治療預(yù)防性治療是指在特定的出生體重、胎齡下，無論是否存在動脈導(dǎo)管開放的依據(jù)，均予以預(yù)防性藥物治療，通常選擇在生后3～6小時或24小時內(nèi)第一次給藥。預(yù)防性吲哚美辛的治療劑量為生后12小時內(nèi)按0.1mg／kg給予1次，若之后動脈導(dǎo)管仍持續(xù)開放，可每24小時追加1次(最多追加2次)。

預(yù)防性治療由于僅依據(jù)客觀標(biāo)準(zhǔn)，在未能確診HsPDA時就給予藥物，因此將那些隨后可自然閉合、不會進(jìn)展為HsPDA的患兒也置于不必要的治療中，增加了發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險，再加上目前預(yù)防性治療的遠(yuǎn)期隨訪實驗較少，因此，預(yù)防性治療的必要性有待證實。

2．治療方式主要包括保守治療、藥物治療、手術(shù)治療及對癥治療。

（1）保守治療保守治療通常是出生后即進(jìn)行評估，可通過體格檢查及超聲心動圖結(jié)果判斷患兒是否已發(fā)展為HsPDA，對未發(fā)展至HsPDA的患兒，可再借助血清生物標(biāo)記物濃度綜合判斷患兒發(fā)生HsPDA的風(fēng)險程度，對于那些評估后預(yù)測HsPDA發(fā)生率較低或動脈導(dǎo)管自閉率較高的患兒，不予任何治療而等待其自然閉合。在此期間，需定期復(fù)查超聲心動圖以監(jiān)測動脈導(dǎo)管閉合情況，若出現(xiàn)導(dǎo)管持續(xù)未閉或嚴(yán)重血流動力學(xué)改變，則應(yīng)采取干預(yù)措施促進(jìn)其閉合。

隨著對早產(chǎn)兒PDA認(rèn)識的不斷深入，近年來保守治療被越來越多的人所接受。有觀點認(rèn)為，動脈導(dǎo)管延遲閉合在早產(chǎn)兒中或許是正常的生理現(xiàn)象，過多的干預(yù)反而帶來更多不良后果。保守治療比例提高的原因可能為對許多早產(chǎn)兒而言，動脈導(dǎo)管自然閉合的時間比理論上(生后72小時內(nèi))更長。有研究發(fā)現(xiàn)34％的出生體重＜1000g的早產(chǎn)兒在生后8天才發(fā)生動脈導(dǎo)管自然閉合；出生體重＜1000g的早產(chǎn)兒，動脈導(dǎo)管自然閉合的平均時間為生后57天。有觀點認(rèn)為，動脈導(dǎo)管延遲閉合在早產(chǎn)兒中或許是正常的生理現(xiàn)象，過多的干預(yù)反而帶來更多不良后果。

另一方面，大量實驗證實，采取積極的藥物或手術(shù)治療并不能降低疾病死亡率，對遠(yuǎn)期預(yù)后也不能產(chǎn)生明確影響。

保守治療帶來的弊端之一是由于延遲治療導(dǎo)致藥物治療的有效率下降，尤其對于低出生體重或胎齡較小的患兒。保守治療確實可以避免不必要的臨床于預(yù)帶來的不良后果，但只有在一套完善的初期劃分標(biāo)準(zhǔn)、中期干預(yù)標(biāo)準(zhǔn)以及全程嚴(yán)密的定期隨訪監(jiān)測下方可實施，否則，延誤治療可能對患兒造成更大的傷害。

（2）藥物治療常用的治療藥物包括布洛芬、吲哚美辛和對乙酰氨基酚。

布洛芬和吲哚美辛均為非甾體類抗炎藥、非選擇性環(huán)氧化酶抑制劑，均為治療PDA的傳統(tǒng)一線藥物，由于二者的作用機制均為抑制環(huán)氧化酶和前列腺素合成，故不良反應(yīng)也有共同之處，主要包括外周血管收縮、胃腸穿孔、壞死性小腸結(jié)腸炎、腎功能損傷、血小板聚集功能障礙、高膽紅素血癥等。在給藥方式方面，布洛芬常按照10、5、5mg／kg分3次給藥，每次給藥間隔24小時，口服用藥的效果優(yōu)于靜脈用藥。也有實驗證實，加倍劑量給藥(即按照20、10、10mg／kg)而給藥間隔不變可以獲得更高的動脈導(dǎo)管關(guān)閉率，且并末提高不良反應(yīng)的發(fā)生率。

吲哚美辛常按照0.2mg／kg，1天1次，連用3天來給藥，首選靜脈給藥以降低胃腸道不良反應(yīng)。

大量實驗證實，布洛芬和吲哚美辛在治療早產(chǎn)兒PDA方面的有效性相似，均為75％～93％，但布洛芬發(fā)生不良反應(yīng)的概率，尤其在腎臟、腦血管及胃腸道系統(tǒng)發(fā)生不良反應(yīng)的可能性較吲哚美辛更低。有實驗發(fā)現(xiàn)，對于第一輪藥物治療失敗的患兒，尤其是極低出生體重甚至伴嚴(yán)重心衰癥狀的早產(chǎn)兒，重復(fù)應(yīng)用布洛芬繼續(xù)第二輪治療仍可提高動脈導(dǎo)管的關(guān)閉率，且相對藥物治療失敗后選擇外科手術(shù)治療對患兒的遠(yuǎn)期預(yù)后更加有益，而吲哚美辛在首次治療失敗后，重復(fù)治療很少有效。這或許為首次藥物治療失敗患兒的后續(xù)治療方案提供了新的選擇。

對乙酰氨基酚是解熱鎮(zhèn)痛類非處方抗炎藥，其作用機制主要是通過抑制過氧化物酶而抑制前列腺素的合成，通常按首次20mg／kg，隨后7.5mg／kg，每6小時1次，連續(xù)4天給藥治療。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)對乙酰氨基酚對于早產(chǎn)兒PDA治療的成功率不亞于布洛芬或吲哚美辛，甚至胃腸道出血及黃疸等不良反應(yīng)的發(fā)生率更低。有報道即使是生后2周以上應(yīng)用對乙酰氨基酚對動脈導(dǎo)管的關(guān)閉仍然有效。這些優(yōu)勢使對乙酰氨基酚不僅為環(huán)氧化酶抑制劑治療失敗或存在禁忌證的患兒提供了除手術(shù)治療以外的新的治療選擇，更有望替代后者成為治療早產(chǎn)兒PDA的一線藥物。

（3）手術(shù)治療PDA手術(shù)治療的主要方式有外科手術(shù)和介入封堵治療。

傳統(tǒng)的外科手術(shù)分為動脈導(dǎo)管結(jié)扎術(shù)和動脈導(dǎo)管切斷縫合術(shù)。對于確診PDA的患兒，若無手術(shù)禁忌證，均可行手術(shù)治療。動脈導(dǎo)管切斷縫合術(shù)適用于年長兒童，其導(dǎo)管粗而短，分流量大或合并導(dǎo)管感染，而動脈導(dǎo)管結(jié)扎術(shù)更適用于年幼兒童，因其導(dǎo)管較細(xì)長，壁柔軟，且彈性大，多數(shù)未發(fā)生細(xì)菌等感染。近年來發(fā)現(xiàn)患兒術(shù)后易合并聲帶麻痹、乳糜胸、脊柱側(cè)彎等并發(fā)癥，且行結(jié)扎手術(shù)的患兒，術(shù)后神經(jīng)系統(tǒng)損傷、慢性肺疾病、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變的發(fā)生率也明顯增高，嚴(yán)重者甚至可能發(fā)生急性且致命的血流動力學(xué)改變。因此目前的共識是，只有當(dāng)藥物治療失敗或存在藥物禁忌證時才考慮外科手術(shù)，而不將手術(shù)作為治療PDA的第一選擇。結(jié)扎手術(shù)的指征為：兩個療程的藥物治療失敗(布洛芬或吲哚美辛)；使用血管活性藥物的情況下平均動脈血壓低于胎齡(周)、血流動力學(xué)不穩(wěn)定、有心衰癥狀(左心擴大、無尿或少尿、肺血增多、水腫、心臟收縮期持續(xù)機械樣雜音)；超聲心動圖檢查提示左房．主動脈根部比值＞1.5，左肺動脈平均流速＞0.6m／s，動脈導(dǎo)管直徑＞3mm，由左向右分流等。有研究建議對于符合手術(shù)治療指征的患兒，盡早進(jìn)行外科手術(shù)，以降低手術(shù)的失敗率，并提高治療效果。

介入治療以其創(chuàng)傷小、安全性高、術(shù)后并發(fā)癥少等優(yōu)勢在醫(yī)學(xué)各領(lǐng)域廣泛應(yīng)用。因此，通過經(jīng)心導(dǎo)管介入的方法封堵未閉的動脈導(dǎo)管成為除傳統(tǒng)結(jié)扎術(shù)外的另一選擇。目前主要使用Amplatzer蘑菇傘或彈簧圈進(jìn)行封堵。封堵術(shù)的適應(yīng)證為：患兒年齡＞6個月；體重＞4kg，具有臨床癥狀和心臟超負(fù)荷表現(xiàn)，不合并需外科手術(shù)的其他心臟畸形；PDA外科手術(shù)后殘余分流。封堵術(shù)的主要優(yōu)勢為創(chuàng)傷小，無手術(shù)瘢痕，麻醉風(fēng)險小，不需體外循環(huán)及輸血，術(shù)后恢復(fù)快，主要并發(fā)癥包括封堵裝置脫落及異位栓塞、機械性溶血、血管并發(fā)癥、心律失常等。

（4）對癥治療主要包括：①合理喂養(yǎng)：根據(jù)患兒臨床表現(xiàn)及超聲心動圖表現(xiàn)，評估是否可堅持胃腸道喂養(yǎng)，避免誘發(fā)壞死性小腸結(jié)腸炎及腸穿孔等并發(fā)癥：②對于生后伴有低氧血癥的患兒，注意維持血氧濃度，生后合并感染者，積極抗感染治療；③限制液體入量：限制每日液體入量可減少循環(huán)血量及肺循環(huán)負(fù)荷，從而提高呼吸功能，但限制液體入量的同時，也要保證生理需要，長期以來推薦減少液體攝入總量至少20ml／(kg·d)。目前尚無足夠證據(jù)證實使用利尿劑可以改善HsPDA或由PDA引起的充血性心力衰竭，且利尿劑還有導(dǎo)致患兒脫水、電解質(zhì)紊亂、腎臟受損等的風(fēng)險，因此，不推薦使用利尿劑。

四、小結(jié)

隨著圍產(chǎn)期醫(yī)學(xué)水平的提高，早產(chǎn)兒的存活率逐漸增高。由于早產(chǎn)兒動脈導(dǎo)管管壁平滑肌發(fā)育不成熟，且常伴有發(fā)生PDA的相關(guān)危險因素如低出生體重、低胎齡、生后缺氧等，因此早產(chǎn)兒PDA的發(fā)生率較足月兒顯著增高。在足月兒中，PDA的發(fā)生率僅萬分之五，而出生體重＜12009的早產(chǎn)兒PDA發(fā)生率為80％，出生體重在1000g以下的早產(chǎn)兒約半數(shù)生后即合并sPDA。

幾十年來，關(guān)于早產(chǎn)兒PDA是否需要治療、何時治療以及如何治療的問題始終爭論不休。一方面，持續(xù)的PDA會產(chǎn)生血流動力學(xué)改變，導(dǎo)致一系列嚴(yán)重并發(fā)癥，另一方面，不論是藥物治療還是手術(shù)治療都可能帶來嚴(yán)重的不良后果，且近年來的許多研究均未能證實藥物或手術(shù)治療能夠提高遠(yuǎn)期預(yù)后。

不可否認(rèn)的是，目前在早產(chǎn)兒PDA的治療方面發(fā)生了許多改變，保守治療的比例逐漸增高，使更多不必要接受治療的患兒避免了過度治療所帶來的傷害；新型藥物對乙酰氨基酚以其更廣泛的適應(yīng)證、更好的治療效果及更少的不良反應(yīng)，有望代替?zhèn)鹘y(tǒng)藥物成為新的選擇；在手術(shù)治療方面，介入手術(shù)也因風(fēng)險小、并發(fā)癥少等優(yōu)勢興起，逐漸替代傳統(tǒng)手術(shù)的治療。

當(dāng)然仍有一些問題有待解決。如對于早產(chǎn)兒PDA，人為干預(yù)的標(biāo)準(zhǔn)該如何設(shè)定，即早產(chǎn)兒PDA的治療是以生后時間還是以癥狀為主要標(biāo)準(zhǔn)。若對于多數(shù)早產(chǎn)兒而言，動脈導(dǎo)管的延遲閉合僅僅為生理性的過渡階段，則是否應(yīng)該將采取干預(yù)的時間點延長(而不是生后72小時)，但若僅以時間為干預(yù)標(biāo)準(zhǔn)，則可能將一些不必治療的患兒置于治療帶來的風(fēng)險中，同時又可能延誤另一些患幾的治療。而若僅以HsPDA為標(biāo)準(zhǔn)，可能會因為輔助檢查的誤差及定期監(jiān)測存在時間間隔等客觀因素，延誤一部分患兒的初始治療時間，甚至開始治療時已經(jīng)發(fā)展為sPDA，再加上動脈導(dǎo)管的閉合時間還受胎齡、出生體重、是否存在合并癥等因素影響，因此，需要一套完善的診治標(biāo)準(zhǔn)來協(xié)助不同情況的患兒實現(xiàn)個體化、針對性的治療，才能使每例患兒真正受益。

此外，在迄今為止的臨床實驗中，不論是選擇保守治療、藥物治療還是手術(shù)治療，對治療效果及并發(fā)癥的觀察多局限在短期，長期觀察及隨訪實驗較少，希望能有更多實驗對患兒進(jìn)行遠(yuǎn)期觀察和隨訪，這對更加客觀地評估不同治療方式帶來的利弊更為有益。