不得不說(shuō)，在探索自閉癥的基因上，我們目前還是很失敗。我們沒(méi)能找到任何一個(gè)明確導(dǎo)致自閉癥的基因突變。

在過(guò)去的十年里，科學(xué)家們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了數(shù)百種與自閉癥有關(guān)的基因，它們的突變會(huì)影響大腦的發(fā)育，增加自閉癥的風(fēng)險(xiǎn)。這些基因主要來(lái)自DNA中直接編碼蛋白質(zhì)的部分，它們直接導(dǎo)致了25%的自閉癥病例。

然而人類的基因組真的是很大，三十億個(gè)堿基對(duì)，這么長(zhǎng)的DNA鏈中，實(shí)際上只有2%會(huì)明確編碼蛋白質(zhì)，剩下的98%被稱為非編碼DNA，一度被認(rèn)為毫無(wú)功能，是基因組中的“垃圾基因”。

現(xiàn)在科學(xué)家證實(shí)了，這些“垃圾基因”也不是全無(wú)影響！本周發(fā)表在《科學(xué)》雜志上的一項(xiàng)最新研究表明，非編碼DNA的突變也對(duì)自閉癥的產(chǎn)生具有影響，而且令人驚訝的是，這種變化的遺傳更多是來(lái)自于父親的！這項(xiàng)研究來(lái)自加利福尼亞大學(xué)圣地亞哥分校JonathanSebat教授團(tuán)隊(duì)，這位大牛致力于神經(jīng)精神疾病的分子基礎(chǔ)研究，是測(cè)序與自閉癥領(lǐng)域的專家。

對(duì)自閉癥的基因研究一直都集中在與編碼蛋白相關(guān)的“新生突變（denovomutation）”上，指的是個(gè)體自發(fā)產(chǎn)生的基因突變，而非來(lái)自父母。研究它們也是有道理的，這類新生突變縱然不多見(jiàn)，卻是自閉癥的主要影響因素，會(huì)導(dǎo)致25%-30%的病例。

現(xiàn)在我們知道，非編碼區(qū)并不是冗余不做事的，它包括了很多具有轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)功能的原件，包括我們今天要講的順式調(diào)節(jié)原件（CRE）——這個(gè)名字有些陌生，換個(gè)名字大家可能會(huì)更熟悉，增強(qiáng)子、啟動(dòng)子、沉默子，這些就是所謂的順式調(diào)節(jié)原件了。它們能夠調(diào)節(jié)附近的基因表達(dá)，是遺傳調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的重要組成部分呢。而這么重要的DNA，在一直以來(lái)的研究中都是被忽略的。

Sebat教授和他的同事們對(duì)這些非編碼DNA特別感興趣?？紤]到在全基因組范圍內(nèi)，那么多的單堿基突變中找到非編碼DNA的突變確實(shí)有點(diǎn)難了，目前的技術(shù)還不成熟，研究者們決定把目光放到DNA原件的結(jié)構(gòu)突變上。

所謂結(jié)構(gòu)突變（SVs）指的就是染色體的缺失、重復(fù)、插入、倒置這些變化，它們也比單堿基突變更容易導(dǎo)致對(duì)轉(zhuǎn)錄調(diào)控功能的影響。

在HumanLongevity與Illumina兩家著名測(cè)序公司的協(xié)助之下，研究者們對(duì)829個(gè)家庭進(jìn)行了全基因組測(cè)序（WGS），每個(gè)家庭至少有一名自閉癥患兒，測(cè)序?qū)ο筮€包括他們的兄弟姐妹和雙親。最終測(cè)序結(jié)果包括了880名自閉癥患者，和630名健康的他們的兄弟姐妹。這些自閉癥患者都已經(jīng)排除了新生突變的影響，以保證對(duì)CRE-SVs分析的敏感性。

用專業(yè)軟件[5]進(jìn)行分析之后，研究者們發(fā)現(xiàn)，每個(gè)個(gè)體平均具有3746個(gè)結(jié)構(gòu)突變，這也是實(shí)在太多了，所以研究者進(jìn)行了進(jìn)一步的篩選，找出了那些“如果突變，造成的影響可能更大”的區(qū)域。解釋一下就是，這些區(qū)域在大部分人的基因組中都是比較保守的，很少發(fā)生突變，那么它們一旦突變，造成的變化更可能有害。這些被篩選出來(lái)的區(qū)域，包括能夠影響大腦發(fā)育過(guò)程的關(guān)鍵基因的調(diào)控位點(diǎn)。

對(duì)結(jié)果的分析讓研究者大吃一驚！這些來(lái)自非編碼區(qū)的結(jié)構(gòu)突變，對(duì)自閉癥也是有影響的，這不出研究者的意料，令人吃驚的是，這些有影響的結(jié)構(gòu)突變，遺傳上更多是來(lái)自于父親的！

讓我們來(lái)看一下數(shù)據(jù)。來(lái)自母親的結(jié)構(gòu)突變遺傳率在47.7%，接近50%，這是很合理的，畢竟講道理，生殖細(xì)胞嘛差不多是體細(xì)胞的一半。但是來(lái)自父親的結(jié)構(gòu)突變遺傳率竟然達(dá)到了70.9%！這可不是一點(diǎn)點(diǎn)實(shí)驗(yàn)誤差能夠解釋得了的了。

隨后研究者在另外一個(gè)無(wú)關(guān)的隊(duì)列中對(duì)這種聯(lián)系進(jìn)行了驗(yàn)證。這個(gè)隊(duì)列包含1171個(gè)家庭，共計(jì)測(cè)序了6105個(gè)人。分析結(jié)果同樣顯示，與自閉癥相關(guān)的結(jié)構(gòu)突變更多地來(lái)自于父親！

不過(guò)驗(yàn)證隊(duì)列的數(shù)據(jù)與原始隊(duì)列略有差異，這里父源結(jié)構(gòu)突變的遺傳率達(dá)到了59.6%，比70.9%要少一些。研究者認(rèn)為，一方面是隊(duì)列之間必然存在差異，另一方面原始隊(duì)列排除了新生突變的影響，數(shù)據(jù)略高也是比較正常的。

共計(jì)2600個(gè)家庭，9274人的全基因組數(shù)據(jù)充分說(shuō)明，自閉癥與來(lái)自父親的CRE-SVs具有顯著的關(guān)系！

這些結(jié)構(gòu)突變影響很多關(guān)鍵基因的活性，例如CNTN4，LEOP1，RAF1和MEST。就說(shuō)說(shuō)LEO1吧，它是一種明確與自閉癥有關(guān)的基因，其他研究已經(jīng)觀察到自閉癥中存在LEO1的兩種功能缺失型突變了[6,7]。

總的來(lái)說(shuō)，研究者認(rèn)為遺傳的順式調(diào)控元件結(jié)構(gòu)突變將導(dǎo)致0.77%的自閉癥病例，編碼區(qū)的結(jié)構(gòu)突變會(huì)導(dǎo)致1.21%的病例。另外，雖然本研究中沒(méi)有觀察到非編碼區(qū)結(jié)構(gòu)突變的新生突變，但是研究者認(rèn)為，這種情況只是極其罕見(jiàn)，我們并不能夠排除它對(duì)自閉癥發(fā)展的影響。

以往，研究者們都是傾向于認(rèn)為自閉癥的遺傳因素是更多來(lái)自母親的。因?yàn)榕缘淖蚤]癥發(fā)病率較低，所以或許在攜帶同樣遺傳因素的情況下，或許女性對(duì)這些“疾病基因”的耐性要更強(qiáng)一些，不過(guò)獲得了她遺傳基因的兒子就會(huì)較容易發(fā)病了。實(shí)際上，以往對(duì)于編碼區(qū)新生突變的測(cè)序研究結(jié)果也是符合這個(gè)想法的。

但是這項(xiàng)研究的結(jié)果又是怎么回事呢？來(lái)自父親的“垃圾基因”竟然對(duì)自閉癥會(huì)有這么大的影響！

對(duì)于這個(gè)令人意外的結(jié)果，研究者們也給出了一些猜測(cè)。他們認(rèn)為，自閉癥的遺傳模型可能遠(yuǎn)比我們想像的要復(fù)雜，他們提出了一種新的模型——自閉癥的遺傳風(fēng)險(xiǎn)是來(lái)自兩個(gè)方面的，一方面是來(lái)自母親的編碼區(qū)突變，這部分具有較大的影響；另一方面是來(lái)自父親的非編碼區(qū)突變，這部分的影響較前者小一些，并且與前者結(jié)合在一起的時(shí)候表現(xiàn)出對(duì)自閉癥的明顯影響。

不管怎么說(shuō)，從這項(xiàng)研究結(jié)果來(lái)看，我們?cè)僖膊荒芎鲆暦蔷幋aDNA啦，它們也是很重要的，并不是“垃圾基因”呀~