1前言
從近年來的全球藥物銷售趨勢看，生物藥已開始大行其道，而小分子藥物日漸式微，小分子藥物研發(fā)亟需引入革命性的新技術，最近C&ENNews發(fā)表了一篇由LisaJarvis撰寫的PROTAC技術綜述，該文介紹這個新技術過去20年的發(fā)展過程，PROTAC技術先驅之一耶魯大學的化學生物學家CraigCrews博士還作為美國化學會《藥物化學雜志》(JMC)的特邀主編在該雜志2018年第二期出版了PROTAC技術?？S著PROTAC技術的不斷發(fā)展完善，從沒人認同到現在的熱捧，如今已獲得多家國際
制藥巨頭的青睞。
2蛋白降解靶向嵌合體（PROTAC）技術
蛋白降解靶向嵌合體(PROTAC)可以說是一項源于諾貝爾化學獎的技術，2004年10月6日,瑞典皇家科學院宣布,將諾貝爾化學獎授予以色列科學家AaronCiechanover、AvramHershko和美國科學家IrwinRose,因為他們共同發(fā)現了泛素(Ubiquitin,Ub)調節(jié)的蛋白降解過程。
真核生物細胞中一直在努力維持適當的蛋白水平，每一時刻它們都在生成和降解成千上萬種蛋白。維持蛋白平衡的關鍵因子是一個稱為泛素(Ubiquitin)的小蛋白分子。當它被鏈接到蛋白上后，會導致這些蛋白被運送到蛋白酶體中進行降解。
自從人類基因組被解讀以來，研究人員就在試圖靶向成千上萬導致疾病的蛋白。據估計僅有10%的蛋白能用小分子調控，10%能用生物大分子調控的蛋白在細胞表面，而高達80%的蛋白無法用現有藥物調控。蛋白靶向降解(Targetedproteindegradation)是藥物研發(fā)領域的一個新興方向。蛋白靶向降解藥物力圖將小分子設計成為一種新型藥物，傳統小分子的作用是阻斷蛋白的功能，而蛋白靶向降解劑的作用是通過將這些蛋白送入蛋白酶體(proteasome)將它們完全降解。
2.1泛素(Ubiquitin)與泛素化(Ubiquitination)
泛素蛋白(Ubiquitin)自身由76個氨基酸殘基所組成，分子量約8.5kDa，以“泛素”為名是因為它在真核生物(原核細胞中尚未發(fā)現)體中廣泛存在：具有高度保守的序列并且存在于所有已知的真核生物體中。真核生物中編碼泛素的基因以串聯重復(Tandemrepeat)的方式排列，這可能是因為大量轉錄的需要，為細胞生產足夠多的泛素。有人提出泛素是目前發(fā)現的進化速度最慢的蛋白質。泛素實際上含有八個不同的氨基酸殘基，能夠在靶蛋白上形成復雜的多泛素鏈。
泛素化(Ubiquitination)是指泛素分子在一系列特殊的酶作用下，將細胞內的蛋白質分類，從中選出靶蛋白分子，對靶蛋白進行特異性修飾的過程，形成靶蛋白多聚泛素鏈。這些特殊的酶包括泛素活化酶(E1)，泛素結合酶(E2)、泛素連結酶(E3)等。這一過程是一個三酶級聯反應，即需要有由三個酶催化的一系列反應的發(fā)生，整個過程也被稱為泛素化信號通路。值得一提的是，泛素化過程也是可逆的，泛素可被去泛素化酶(Deubiquitinase,DUB)從泛素鏈上去除，形成反向調節(jié)。泛素化在蛋白質的定位、代謝、功能、調節(jié)和降解中起重要作用，蛋白質泛素化是生物體內一種常見的翻譯后修飾，同時參與細胞周期、增殖、凋亡、分化、轉移等幾乎一切生命活動的調控。泛素化與腫瘤、心血管、自身免疫等疾病的發(fā)病密切相關。作為近年來生物化學研究的重大成果之一，泛素化成為研究、開發(fā)新藥物的新靶點。
2.2誘導蛋白降解(Inducedproteindegradation)
泛素-蛋白酶體系統(Ubiquitin-proteasomesystem,UPS)是蛋白質選擇性降解的重要途徑。其中26S蛋白酶體(Proteasome)是ATP依賴型蛋白水解復合體，由20S核心顆粒、19S調節(jié)顆粒和11S調節(jié)因子構成。20S圓柱體空心結構有胰蛋白酶、糜蛋白酶和谷氨酰樣肽水解活性，可以裂解大多數的肽鍵。
泛素-蛋白酶體系統降解蛋白可以簡單地分為三個步驟：首先由一種連接酶給目標蛋白加上泛素標簽，然后經過多輪泛素化后就有了多個泛素標簽，多聚泛素化之后的蛋白會被一種蛋白酶體識別并被降解(圖2)。
誘導蛋白降解(Inducedproteindegradation)實際上不是什么新概念。臨床上很多藥物，意外發(fā)現具有降解靶蛋白的作用：比如抗腫瘤藥物氟維司群(Fulvestrant)和他莫昔芬(Tamoxifen)可以降解雌激素受體；來那多胺可以特異性降解轉錄因子IKZF1和IKZF3。阿斯利康的第三代EGFR抑制劑奧希替尼(Osimertinib,AZD9291)，臨床上比其他T790M抑制劑療效更好，也有證據表明，是因為它不但抑制酶活性，也選擇性誘導EGFRT790M的降解。但這些意外發(fā)現沒有普適性，也無法通過合理設計來發(fā)現。
2.2.1激素受體抑制劑
選擇性的雌激素受體抑制劑如Tamoxifen(Selectiveestrogenreceptormodulator,SERM)最早于1977年獲FDA批準用于治療ER+的乳腺癌患者，療效顯著。而改進版的SERMFulvestrant(ICI82780,Faslodex;AstraZeneca)意外而幸運地發(fā)現自帶降解雌激素受體的功能。這也是最早報道的誘導降解蛋白技術的原型。雖然fulvestrant沒有口服活性，PK也很差，但因為能夠降解雌激素受體，使得它成為迄今唯一獲批用于二線Tamoxifen等耐藥的乳腺癌患者(2002年獲得FDA批準)，推測克服耐藥的主要貢獻來自其誘導降解雌激素受體的能力。改進Fulvestrant成藥性的嘗試一直還沒有重要進展。
同樣，尋找靶向前列腺癌的fulvestrant類似物的嘗試也一直在繼續(xù)，即選擇性靶向雄激素受體的降解劑(selectiveandrogenreceptordegraders(SARDs))。
目前來看，基于SARDs和SERDs的小分子降解劑僅限于雌、雄激素受體，難以開發(fā)成通用的技術平臺。
2.2.2疏水性標簽HyT
為了將誘導蛋白質不穩(wěn)定性的概念擴展到更大范圍的蛋白質靶標，最近Crews和其它的實驗室開發(fā)了一種新的技術平臺：疏水性標簽(Hydrophobictagging，HyT)。類似于Fulvestrant誘導的表面疏水性，該方法將疏水性部分(即金剛烷Adamantane或Boc3-Arg)附加到靶蛋白的表面上，試圖模擬部分未折疊的蛋白狀態(tài)，并利用胞質未折疊蛋白響應系統來降解靶標。
2012年證明了Boc3-Arg誘導蛋白降解的能力，通過共價抑制劑Etacrynicacid與Boc3-Arg連接靶向降解谷胱甘肽-S-轉移酶α1(GST-α1)。類似地，使用微摩爾濃度的與Boc3-Arg偶聯的非共價抑制劑甲氧芐氨嘧啶(Trimethoprim)可以降解二氫葉酸還原酶。
盡管詳細的分子伴侶或其他控制途徑的作用機制仍然未知，但是已知這種誘導靶向蛋白降解途徑是通過獨立于蛋白酶體泛素和ATP的方式發(fā)生的。
2.2.3基于肽段的PROTAC技術
在2001年最早發(fā)表的幾個概念驗證實驗中，Crews實驗室與合作者RayDeshaies報道了第一批PROTACs雙功能分子：泛素-蛋白酶體系統，通過招募E3連接酶到靶標蛋白質，導致鄰近誘導的泛素化和隨后的蛋白質降解。最初的技術是基于短肽段的PROTAC技術，成功的靶標包括MetAP2、雄激素受體、芳烴受體、PI3K等。
然而，這些肽類PROTAC的活性較低，依然停留在微摩爾范圍內，主要障礙可能在于肽段技術平臺具有較差的細胞滲透率。幸運的是，不斷的改進嘗試促進了具有體內穩(wěn)定性的PROTAC小分子技術平臺的發(fā)展。
2.2.4小分子PROTAC
最早的報道是2008年，利用MDM2與P53的小分子抑制劑來自羅氏的Nutlin3，連接到E3連接酶MDM2來降解雄激素受體。細胞活性濃度達到微摩爾，后來經過多番嘗試，仍舊不能進一步有效提高其細胞活性。
接下來是基于cIAP1E3連接酶的PROTAC技術，利用cIAP1抑制劑bestatin，交聯多個目標靶點的小分子，包括ER、AR、ATRA、TACC3等。但由于bestatin本身選擇性不高，活性也欠缺，多個嵌合的PROTAC小分子活性均不夠高，尚沒有候選物進入動物實驗。
最近的努力在于用小分子化合物取代VHLE3連接酶的結合肽段HIFa-1。突破發(fā)生在2015年，終于得到了納摩爾細胞活性的PROTAC小分子，用來降解雌激素相關受體α(ERRα)，RIPK2等。體內動物模型顯示，ERRα的降解可以發(fā)生在心臟、腎臟和腫瘤異種移植物中，大約40％的靶標蛋白能夠被降解。
2010年，Handa及其同事的研究發(fā)現E3連接酶Cereblon(CRBN)為沙利度胺蛋白質的主要靶點?？紤]到鄰苯二甲酰亞胺結合CRBN的能力，Crews實驗室和其他人試圖利用鄰苯二甲酰亞胺作為E3連接酶募集配體來劫持CRBN以降解目標蛋白質。小分子BRD4結合部分(OTX015)與Pomalidomide的綴合產生能夠在皮摩爾效能下降解表觀
遺傳調節(jié)物BRD4的PROTAC。
與BRD4抑制劑JQ1和OTX015相比，基于CRBN的PROTAC通過抵消已知與BRD4抑制相關的的反饋BRD4表達增加，從而能夠更
持久地抑制c-myc的表達水平。在細胞水平，這種持續(xù)抑制導致了對Burkitt's淋巴瘤細胞系優(yōu)異的抗增殖和凋亡作用。在一個研究中，BRD4抑制劑JQ1與沙利度胺衍生物結合，由此產生的PROTAC，稱為dBET1，能夠在低納摩爾濃度下誘導BRD4降解。對此PROTAC的蛋白質組學研究表明該化合物顯著降低了c-myc、BRD2、BRD3和BRD4水平，同時具有較小的脫靶降解效應。
dBET1在白血病的動物模型中也顯示良好的活性，臨床前模型中的藥理學也令人鼓舞，為人體臨床實驗奠定了基礎。
除了基于CRBN的PROTAC之外，研究人員還開發(fā)了皮摩爾的基于VHL的pan-BET-靶向PROTAC，其與BET抑制劑相比表現出優(yōu)異的抗細胞增殖活性。pan-BET-靶向PROTAC也顯示出針對22RV-1CRPC小鼠異種移植物的活性，因此擴大了PROTAC技術在實體瘤惡性腫瘤中的應用。
備注：選擇性事件：與雌激素受體(ER)蛋白降解劑相關的標亮為藍色；與靶向蛋白降解嵌合體(PROTAC)相關的標亮為紅色；與疏水性標簽(hydrophobictagging，HyT)相關的標亮為綠色；生物技術公司成立標亮為黃色βTRCP,β轉導重復相容蛋白(β-transducinrepeat-containingprotein)；AR,雄激素受體(androgenreceptor)；cIAP1,細胞凋亡蛋白的抑制物1(cellularinhibitorofapoptosisprotein1)；CRABP,細胞視黃酸結合蛋白(cellularretinoicacid-bindingprotein)；CRBN,cereblon蛋白；DHFR,二氫葉酸還原酶(dihydrofolatereductase)；ERBB3,成紅細胞增多癥癌基因B3(erythroblastosisoncogeneB3)；GST,谷胱甘肽S轉移酶(glutathione-S?transferase)；HSP90,熱休克蛋白90(heatshockprotein90)；IKZF,伊卡洛斯家族鋅指(Ikarosfamilyzincfinger)；MDM2,小鼠雙微體2蛋白(mousedoubleminute2homologue)；MetAP2,甲硫氨酸氨基肽酶2(methionineaminopeptidase2)；VHL,希佩爾-林道綜合征(vonHippel-Lindau)
2.3蛋白降解靶向嵌合體（PROTAC）
PROTAC(PROteolysisTArgetingChimera)是始于17年前的一項技術(2001年)，該技術利用了細胞內的“清潔工”——泛素-蛋白酶體系統(Ubiquitin-proteasomesystem,UPS)。泛素-蛋白酶體系統正常生理功能負責清理細胞中變性、變異或者有害的蛋白。PROTAC利用細胞自身的蛋白質破壞機制來從細胞中去除特定致癌蛋白，是一種靶向治療的替代方法。
PROTAC可以說是誘導蛋白降解技術的一種改進的、通用的平臺技術。在此之前，已經有一些類似的技術和它的原型版，如最早發(fā)現的一些自帶降解功能的選擇性激素受體抑制劑、HyT技術等。目前這個技術還主要用于靶點的發(fā)現與確證，而其終極目標是是成就藥物，而不僅僅是用于靶標確證。
耶魯大學的CraigCrews博士是這個領域中的先驅。但最早提出這一概念，是2001年UCLASakamoto實驗室發(fā)表PNAS文章時提出的，Craig是作者之一。在這篇文章中，設計了一個叫Protac-1的分子，通過招募泛素化蛋白beta-TRCP以Protac-1依賴的方式將目標蛋白Aminopeptidase-2(MetaP-2)降解，第一次清晰地展示了PROTAC的概念。除招募泛素化蛋白外，隨后又發(fā)展了HyT(Hydrophobictagging)技術。就是通過PROTAC技術，用大的疏水性基團比如金剛烷(Adamantane)和Boc3Arg標記目標蛋白。蛋白降解機器將目標蛋白誤認為沒有正確折疊而予以降解。
2.3.1PROTAC技術原理
PROTAC技術原理其實很簡單。細胞內有一個叫做UPS的蛋白降解系統，負責清除殘次蛋白。其催化部分是E3連接酶，但需要各種獲取底物的蛋白幫助尋找需要降解的蛋白。這個技術把目標蛋白配體和這些幫助UPS尋找底物蛋白的配體通過化學鍵連接起來，這樣可以把本來不需要降解的目標蛋白降解。
嵌合體分子包括三部分：一頭是靶向目標蛋白的結構；另一頭是可以招募蛋白降解體系比如E3Ligase的結構；中間通過合適的linker連接。這與雙特異單抗技術類似，可以算是雙功能小分子。PROTAC誘導蛋白降解的作用機制見圖4。
依靠鏈接酶把泛素貼到目標蛋白上，泛素是蛋白的死刑判決書，貼上后會被送入蛋白酶體降解。PROTAC分子在進入細胞后，其結構中的目標蛋白(Proteinofinterest,POI)配體可特異性地與相應的靶蛋白結合，而另一端可以募集E3連接酶從而形成POI-PROTAC-E3ligase三元復合物，其中E3連接酶可介導泛素結合酶E2對POI泛素化。三元復合物解離后，被泛素“標記”的POI被蛋白酶體識別并降解從而選擇性地降低靶蛋白的水平。此過程無需靶蛋白配體長時間占據結合位點，只需三元復合物短暫的形成便可瞬時完成目標蛋白的泛素化，并且PROTAC在細胞內可多次循環(huán)發(fā)揮作用。
2.3.2PROTAC技術優(yōu)勢
PROTAC在很大程度上是結合了小分子化合物和小分子核酸的優(yōu)點。即可以有效地靶向目標蛋白，又可以將之降解清除，具有非常豐富的想象與發(fā)展空間。PROTAC理論上只需要催化量的藥物，也可以在蛋白表達、修飾后選擇性降解同一基因表達的不同蛋白，所以存在一定理論上優(yōu)勢。
理論上PROTAC只是提供結合活性，是事件驅動“Event-driven”，區(qū)別于傳統的占有驅動“Occupancy-driven”，不需直接抑制目標蛋白的功能活性，藥物不需要與目標蛋白長時間和高強度的結合，因此可以靶向傳統難以成藥的靶點，比如表面光滑缺乏小分子結合區(qū)域的蛋白，PROTAC的相關技術可以選擇性降解目標蛋白，所以很多無法用小分子調控或抗體無法到達的靶點可以用這個技術調控；另外，這個過程類似于催化反應，藥物又可以重復利用，抑制目標蛋白，并不需要等摩爾量的藥物，因此獲得極高活性的藥物成為可能，所以業(yè)界認為對PROTAC的活性要求也許不需很高。
2.3.3PROTAC技術劣勢
正如再高強的武功也有其命門，PROTAC技術當然也有其硬傷，這類藥物是雙靶點藥物所以分子量、分子剛性、水溶性都不甚理想，所以口服吸收和過膜性都會較差，PROTAC分子通常很大，PK是一個主要障礙。雖然現在已有體內活性PROTAC化合物的報道，甚至今年就會進入人體臨床研究。但總體而言，PK仍舊是多數PROTAC小分子成藥的主要障礙。化學合成也要困難得多。
脫靶毒性應該也是大家最為擔心的問題之一。傳統靶向蛋白活性的小分子、大分子藥物，甚至小核苷酸，一般來講對蛋白活性的抑制不會太徹底，也多不影響骨架蛋白的表達，這樣固然增加了耐藥性發(fā)生的概率，但同時殘留的活性也可能保障了正常細胞、組織器官基本的生理活性，降低了潛在毒性。而PROTAC作為更為徹底靶標蛋白降解者，可能會誤傷到其它脫靶蛋白，即使是以前驗證過的靶點，會不會帶來更為嚴重的毒性，需要在未來的臨床實驗中密切監(jiān)測。
另一個隱患是降解的脫靶效應在臨床前毒性篩選中不易檢測、跟蹤，增加了藥物后期開發(fā)中的風險。
另外這個技術顯然只對需要抑制的蛋白有效，對于發(fā)現激動劑則無用武之地。
3PROTAC相關藥物
據科睿唯安Cortellis和Integrity數據庫，PROTAC相關藥物均處于臨床前研究和早期發(fā)現階段。PROTAC代表性藥物見圖5所示。其中進展最快的是Arvinas公司的兩個PROTAC小分子藥物，Arvinas公司今年將推入臨床試驗的兩種蛋白降解分子的靶點都是被充分研究過的蛋白。一個是雄激素受體，它是前列腺癌的靶點，另一個是雌激素受體，它是乳腺癌靶點。2017年11月，它命名了靶向并誘導雄激素受體蛋白降解的首款臨床候選藥物ARV-110。2017年12月，靶向并誘導雌激素受體蛋白降解的第二款候選藥物ARV-378獲得命名。Arvinas公司希望它的靶向雄激素受體的PROTAC(ARV-110)能夠在今年十月開始臨床試驗。靶向雌激素受體的候選藥物(ARV-378)可能在今年底進入臨床試驗。
近兩年時間里，特異和高效地降解關鍵致癌蛋白的努力取得了長足的進展。BET家族的蛋白，包括BRD4，在包括急性髓細胞白血病、多發(fā)性
骨髓瘤、卵巢癌和前列腺癌在內的多種癌癥的發(fā)展中其重要作用。多個BET的小分子抑制已經進入了臨床，但是，由于對于下游信號通路的抑制不夠充分，以及反饋機制能夠上調BRD4基因的表達，這些藥物的有效性一般。
美國耶魯大學的CraigCrews研究團隊設計了一個小分子PROTAC藥物ARV-825，它通過連接BRD4和CRBN，在細胞實驗中可以完全降解BRD4蛋白。這個團隊和一家生物科技公司Arvinas還開發(fā)了ARV-771，通過VHL來降解BET家族的蛋白。另一個來自美國丹娜法伯癌癥研究所(Dana-FarberCancerInstitute)的團隊基于BET的小分子抑制劑JQ1設計了另一個小分子PROTAC藥物dBET1，這個藥物在小鼠的急性髓細胞白血病模型中展示了比JQ1更好的療效。
4PROTAC技術相關研發(fā)公司
PROTAC近幾年因為在幾個蛋白尤其是BET族蛋白、激素受體等成功獲得高細胞活性和較好的藥代性質的潛力藥物而開始成為整個制藥業(yè)關注的焦點之一。越來越多的制藥企業(yè)、生物技術公司以及學術機構涉足其中。主要研發(fā)機構有：耶魯大學(YaleUniversity)、加州大學伯克利分校(UCBerkeley)、丹娜法伯癌癥研究所(Dana-FarberCancerInstitute)、英國鄧迪大學(UniversityofDundee)以及生物技術新銳公司Arvinas、C4Therapeutics、KymeraTherapeutics等。
我們在此著重關注其中的三個新銳公司：
4.1Arvinas公司
Arvinas成立于2013年，以蛋白降解PROTAC技術而聞名，公司專注于開發(fā)新的小分子——被稱為PROTACs(PROteolysis支持嵌合體——旨在通過蛋白質水解降解致病細胞蛋白。根據公司創(chuàng)始人兼首席科學顧問CraigCrews博士在耶魯大學所進行的創(chuàng)新性研究，該公司正在將天然蛋白質降解方法轉化為治療癌癥和其他疾病的新型藥物。公司現在大約有50人，預計明年才擴招到75人，規(guī)模很小，運營模式是通過與其他公司合作致力于其內部的研發(fā)管線。公司目前在研的項目還有老年癡呆的罪魁禍首Tau蛋白的研究項目。
今年年初，Arvinas的蛋白水解技術得到第三家大公司的投資。輝瑞已經答應投資Arvinas能降解蛋白的小分子技術，這是一種對治療前列腺癌以及其他領域有非常重要作用的新技術。像輝瑞其他股權協議一樣，細節(jié)無處得知，但里程碑式的打包價高達8.3億美元已經驚訝
醫(yī)藥圈。在此之前，Arvinas已經與兩家醫(yī)藥巨頭基因泰克和默沙東結成聯盟。繼2015年默沙東4.3億美元加入之后，2017年11月基因泰克以雙倍下注高達6.5億美元來推進這一里程碑式技術的發(fā)展。
4.2C4Therapeutics公司
誘導蛋白水解新銳公司還有C4Therapeutics(平臺技術DegronimidTM)，公司成立于2015年。由哈佛大學和Dana-Farber的三位教授KenAnderson,NathanaelGray,和JamesBradner創(chuàng)立，首輪獲7300萬美元融資，并與羅氏達成7.5億美元的合作協議。JamesBradner還發(fā)現了BRD4抑制劑JQ系列化合物，并高調宣布放棄專利，引發(fā)極大關注。JamesBradner后來成為諾華的研發(fā)負責人。C4的技術是基于2015年他們發(fā)表的《科學》文章，取了個名字叫Degronimid?，實際上就是PROTAC技術。他們發(fā)現來那多胺等鄰苯二甲酰亞胺類抗腫瘤藥物，可以特異性結合E3LigaseCRBN，通過PROTAC技術，可以選擇性降解目標蛋白比如BRD4，活性達到皮摩爾級，并有很好的成藥性。
公司主要專注于自己的技術平臺Degronimid?，BRD4，調控基因組轉錄活性的靶點，如MYC。得益于JBradner的大力推廣及無償提供JQ1，積極參與JQ1類似物研發(fā)的藥企包括：葛蘭素、默沙東、艾伯維、吉利德、百時美施貴寶等等。
4.3KymeraTherapeutics公司
KymeraTherapeutics公司是由知名風投公司AltasVentures在2015年開始幫助建立的專注于蛋白降解的生物技術公司。2017年11月，KymeraTherapeutics公司宣布其完成了3000萬美元的A輪融資。該輪融資由著名的AtlasVenture領投，由業(yè)界知名的LillyVentures和AmgenVentures跟投。其中AtlasVenture共同創(chuàng)建并孵化了Kymera公司。
Kymera還宣布任命LaurentAudoly博士為公司總裁兼首席執(zhí)行官。Audoly博士有20多年的在美國和歐盟帶領制藥和生物技術研發(fā)團隊的經驗，推動了皮爾法伯(PierreFabre)、輝瑞、默克、MedImmune和Pieris等公司的新藥研發(fā)。他之前曾在皮爾法伯擔任其研發(fā)部門的負責人。
Kymera致力于開創(chuàng)新穎的靶向蛋白質降解方法，為以前無法治愈的疾病患者發(fā)現突破性藥物。其新方法利用身體的先天蛋白質降解和回收機器：泛素-蛋白酶體系統，來清除致病蛋白質。這種作用機制不同于傳統的抑制蛋白質催化功能的小分子藥物。利用小分子介導的敲低策略，Kymera正在開發(fā)異源雙功能分子，將特異性蛋白質引向E3泛素連接酶，導致靶向蛋白的泛素化和隨后的不可逆降解。
Kymera目前重點研發(fā)腫瘤學，免疫腫瘤學，自身免疫和炎性疾病療法，并希望在這些和其他治療領域與生物制藥公司進行戰(zhàn)略合作。公司計劃于今年確定其第一個候選藥物。
5展望
據估計僅有10%的蛋白能用小分子調控，10%能用生物大分子調控的蛋白在細胞表面，而高達80%的蛋白無法用現有藥物調控。靶向蛋白降解最有吸引力的地方在于它可以針對那些傳統上認為不可成藥的蛋白靶點，這些蛋白可能占了人類蛋白質組的80%以上。由于靶向蛋白降解策略可以通過結合蛋白上的幾乎任何一個位點，而不是活性位點，來達到選擇性的降解蛋白的目的，因此理論上這個策略可以用于任何一個蛋白質。此外，這個策略的另一個優(yōu)勢是可以對那些已經產生抗藥性的腫瘤發(fā)揮作用。而且靶向蛋白降解在除了癌癥以外的其它疾病領域中也具有相當的潛力。
PROTAC小分子研究最近的突破還主要集中在可靶向的靶點上。而它的未來最大潛力之一是要靶向傳統意義上不可靶向的靶點，比如轉錄因子、蛋白的骨架功能等，或是不可成藥的靶點之王KRAS突變。
傳統的小分子藥物研發(fā)面臨不斷涌現新興技術的擠壓，想要在業(yè)界繼續(xù)站穩(wěn)腳跟需要更深度的創(chuàng)新。PROTAC技術可能令現在還無法成藥的80%蛋白組被小分子藥物調控。在小分子藥物亟需創(chuàng)新的現在，PROTAC的出現可謂是雪中送炭。DNA編碼技術顯著擴大小分子化學空間、PROTAC令藥物理論上可在藥物催化劑量下產生療效，雖然可能在特殊情況下起到意想不到的作用、但短期內尚無法顛覆整個新藥研發(fā)領域。高新技術會融入更多產品，令制藥業(yè)成為真正的高科技行業(yè)。雖然新藥研發(fā)具體事件難以預測，中原逐鹿，鹿死誰手并不那么重要，最重要的是怎樣才能讓患者從中獲益。
諾華的研發(fā)總監(jiān)JBradner說現在他們已經成功降解了30多個蛋白，他認為將來幾乎所有蛋白都可能被PROTAC降解，而今年Arvinas公司今年即將會把一個雄激素受體和一個雌激素受體PROTAC推進臨床。
基于泛素-蛋白酶體系統的新藥開發(fā)，代表著一個方興未艾的熱門研究領域，吸引了多家跨國藥企、學術機構和投資機構的青睞。大量風投資金的涌入和大型醫(yī)藥公司的合作參與將幫助加速PROTAC技術發(fā)展完善以及相關藥物研發(fā)的進程?；蛱┛?、輝瑞、Atlas、諾華(NIBR)、UCBerkeley等都已紛紛進軍該領域，并催生了一批與此相關的生物技術新銳公司，除上面提及的公司外，如VividionTherapeutics、WarpDriveBio以及剛剛成立的Cullgen公司都有各自獨特的基于化學蛋白質組學(ChemicalProteomics)的小分子藥物研發(fā)平臺。這些都預示著小分子藥物研發(fā)蛋白抑制時代即將逝去，蛋白降解時代已經悄悄來臨。
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