耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)感染是ICU十分常見且棘手的感染類型。與甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌(MSSA)感染比，MRSA感染患者預(yù)后差。面對(duì)此類患者在積極充分引流基礎(chǔ)上，抗生素種類選擇和劑量調(diào)整以期達(dá)到藥代動(dòng)力學(xué)(PK)/藥效動(dòng)力學(xué)(PD)目標(biāo)仍是臨床上較為棘手的難題。

　　一、多學(xué)科綜合診療(multi－disciplinaryteam，MDT)模式開啟重癥患者抗感染治療新篇章

　　MDT即由多學(xué)科專家圍繞某一病例進(jìn)行討論，在綜合各學(xué)科意見的基礎(chǔ)上，為患者制定出最佳的治療方案。重癥感染患者往往涉及感染部位的排查、感染病灶的清除引流、抗生素的選擇和劑量調(diào)整、免疫功能的評(píng)價(jià)及支持、器官功能保護(hù)及支持等多方面的綜合診療，需要重癥醫(yī)學(xué)科、感染科、微生物、藥學(xué)、營養(yǎng)、內(nèi)外科等多學(xué)科的共同診療，真正做到以患者為中心，個(gè)體化的治療。

　　二、重癥感染患者抗生素優(yōu)化使用：需要臨床藥師助力

　　近年來，MDT診療模式在重癥醫(yī)學(xué)領(lǐng)域廣泛開展和推進(jìn)。當(dāng)臨床醫(yī)生面臨抗生素選擇和調(diào)整時(shí)，尤其是面對(duì)某些特殊感染(特殊部位、特殊病原體)及特殊人群(如嚴(yán)重感染/感染性休克、低蛋白血癥、器官功能障礙/亢進(jìn)和器官功能替代治療)時(shí)，抗生素種類選擇和劑量調(diào)整均需要臨床藥師參與臨床決策，給出建議。

　　1．根據(jù)感染部位選擇抗生素：

　　根據(jù)可能/確診感染部位選擇組織穿透性好、組織濃度高的抗生素。一般脂溶性抗生素表觀分布容積(Vd)較大，組織分布廣，血濃度相對(duì)低；水溶性抗生素Vd較小，組織分布少，血濃度較高。

　　2．根據(jù)可能/確診的病原菌選擇抗生素：

　　若無培養(yǎng)結(jié)果，則應(yīng)根據(jù)患者可能存在的高危因素、感染部位和本病房的流行病學(xué)經(jīng)驗(yàn)性選擇抗生素；若病原菌明確，應(yīng)選擇敏感且MIC相對(duì)低的抗生素。

　　3．按照抗生素PK分類，明確PK/PD參數(shù)目標(biāo)：

　　抗生素按照PK分為時(shí)間依賴性抗生素、濃度依賴性抗生素和具有較長抗生素后效應(yīng)的抗生素。通常為了達(dá)到目標(biāo)PK，濃度依賴性抗生素將每日所需總劑量一次性給藥，以達(dá)到最大的峰濃度和相對(duì)低的谷濃度，PK/PD參數(shù)目標(biāo)值為峰濃度(Cmax)/MIC或AUC/MIC；而時(shí)間依賴性抗生素則是將每日所需總劑量分次給藥，使血藥濃度高于MIC時(shí)間占總用藥時(shí)間百分比(%fT>MIC)高于40%～60%；若抗生素具有一定抗生素后效應(yīng)，PK/PD參數(shù)目標(biāo)值為AUC/MIC。

　　4．監(jiān)測(cè)血藥濃度指導(dǎo)抗生素劑量調(diào)整：

　　血藥濃度監(jiān)測(cè)是優(yōu)化抗生素劑量的基礎(chǔ)和前提。通過監(jiān)測(cè)的血藥濃度計(jì)算Vd、%fT>MIC、AUC，推算出藥物給藥的負(fù)荷量和維持量，再根據(jù)PK目標(biāo)進(jìn)行調(diào)整，以期達(dá)到個(gè)體化臨床給藥策略。

　　血藥濃度監(jiān)測(cè)的時(shí)間點(diǎn)和頻度。AUC和Cmax是藥物在體內(nèi)暴露程度的重要參數(shù)，常規(guī)監(jiān)測(cè)藥物達(dá)穩(wěn)定狀態(tài)時(shí)(即用藥5～6次)的血濃度，抽取用藥前(谷濃度)、用藥結(jié)束時(shí)(峰濃度)和用藥結(jié)束后30min、1h、3h、6h、12h(最多時(shí)需要10～14個(gè)時(shí)間點(diǎn))的靜脈血，監(jiān)測(cè)藥物濃度，獲得AUC和Cmax。顯然，這么頻繁的采血在臨床上并不可行，為了減少過多過頻繁的抽血，目前推薦臨床監(jiān)測(cè)2個(gè)點(diǎn)或3個(gè)點(diǎn)的藥物濃度，即峰濃度、谷濃度和用藥后6h，再通過文獻(xiàn)報(bào)道/前期臨床研究結(jié)果，采用多元回歸模型或PK軟件對(duì)PK參數(shù)進(jìn)行估算。另外，若Cmin(如伏立康唑和萬古霉素)與AUC具有良好的相關(guān)性，則只需抽取谷濃度一個(gè)點(diǎn)，將Cmin代入已建立的相關(guān)方程計(jì)算AUC；若目標(biāo)藥物無上述相關(guān)性，則需要增加采樣點(diǎn)，如利奈唑胺、替加環(huán)素和達(dá)托霉素等，以確保PK參數(shù)的準(zhǔn)確性。

　　但目前臨床許多情況下無法常規(guī)開展血藥濃度監(jiān)測(cè)，故需要根據(jù)藥物的組織分布、代謝和PK/PD特點(diǎn)，并結(jié)合患者病情嚴(yán)重程度、血漿白蛋白水平、器官功能障礙/亢進(jìn)程度等進(jìn)行評(píng)估、推算，以得到個(gè)體化給藥方案，解決臨床難題。

　　以抗耐藥陽性菌藥物為例：

　　1．萬古霉素：

　　首個(gè)糖肽類抗菌藥物，通過抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成、改變細(xì)菌細(xì)胞膜的通透性及阻止細(xì)菌胞質(zhì)內(nèi)RNA的合成而殺滅細(xì)菌，是治療MRSA感染的經(jīng)典藥物。

　　組織分布：Vd小(0.4～1L/kg)。靜脈給藥后迅速分布、滲透至骨、關(guān)節(jié)液、上皮細(xì)胞襯液、肌肉等組織，但在各組織內(nèi)濃度不高，僅為血濃度的7%～30%，因此對(duì)菌血癥、心內(nèi)膜炎、骨髓炎、腦膜炎和醫(yī)院獲得性肺炎等部位的感染，建議將血中萬古霉素谷濃度(Cmin)維持在15～20mg/L[1]，以增加感染組織內(nèi)藥物濃度，達(dá)到有效殺菌效果；重癥患者萬古霉素的負(fù)荷量應(yīng)為25～30mg/kg，不建議減量。萬古霉素不宜穿透血腦屏障，腦膜無炎癥時(shí)腦脊液中萬古霉素濃度極低，僅0～4mg/L，而腦膜有炎癥時(shí)腦脊液中萬古霉素濃度可達(dá)6.4～11.1mg/L。因此美國抗感染協(xié)會(huì)推薦，萬古霉素用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)MRSA感染時(shí)，若靜脈給藥效果不佳，可予萬古霉素5～20mg鞘內(nèi)或腦室給藥，1次/d[2]。

　　代謝：口服不吸收，在體內(nèi)幾乎不代謝，給藥后24h約80%～90%藥物以原型經(jīng)腎清除。腎功能正常者血漿清除半衰期6～12h，腎衰竭者血漿清除半衰期可長達(dá)7.5d?？梢姴煌瑖?yán)重程度的腎功能障礙者對(duì)萬古霉素的清除速率差異很大，故腎功能障礙者使用萬古霉素最好監(jiān)測(cè)血藥濃度。

　　PK/PD：萬古霉素為時(shí)間依賴性抗菌藥，有較長抗生素后效應(yīng)，PK/PD的目標(biāo)值為AUC0～24h/MIC≥400。AUC0～24h/MIC與Cmin存在線性相關(guān)，維持Cmin在10mg/L以上可避免細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生[3]；但Cmin與腎毒性的發(fā)生呈正相關(guān)，當(dāng)萬古霉素Cmin>20mg/L時(shí)，腎毒性發(fā)生率高達(dá)65%[4]，因此一般建議，維持萬古霉素Cmin在15～20mg/L，既能維持一定的組織濃度，保證殺菌效果，避免細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生，又盡可能避免腎毒性。

　　PK是否達(dá)標(biāo)與細(xì)菌MIC密切相關(guān)：腎功能正常成人患者，當(dāng)病原菌MIC≤1mg/L時(shí)，給予常規(guī)劑量(15～20mg/kg，每8～12小時(shí)給藥1次)PK達(dá)標(biāo)率高；當(dāng)MIC≥2mg/L時(shí)，常規(guī)劑量無法達(dá)到PK/PD目標(biāo)值，而超常規(guī)的劑量會(huì)明顯增加Cmin，增加腎毒性，一般不推薦使用。此外當(dāng)MIC為1～2mg/L時(shí)，雖然仍處于萬古霉素敏感閾值內(nèi)，但治療成功率明顯下降，患者病死率也較高[5,6]，不推薦使用萬古霉素。

　　目前仍然推薦萬古霉素分次給藥。James等[7]發(fā)現(xiàn)，持續(xù)輸注與間斷輸注相比并不能增強(qiáng)藥物體外殺菌活性。Wysocki等[8]也發(fā)現(xiàn)，持續(xù)輸注并未改善患者臨床結(jié)局。盡管有文獻(xiàn)認(rèn)為，持續(xù)輸注可能降低藥物腎毒性，但仍需更多的臨床研究[9,10]。因此不常規(guī)推薦萬古霉素持續(xù)靜脈給藥。

　　2．利奈唑胺：

　　人工合成的唑烷酮類抗菌藥物，作用于細(xì)菌50S核糖體亞單位抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成，是近年來廣泛應(yīng)用于臨床的抗耐藥陽性菌的抗生素。

　　組織分布：利奈唑胺為脂溶性藥物，組織穿透力強(qiáng)，能快速分布到灌注良好的組織，尤其是肺、骨骼、皮膚、肌肉等組織。研究發(fā)現(xiàn)，達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)的利奈唑胺，肺泡上皮襯液(ELF)中藥物濃度為血漿藥物濃度的8.35倍[11]，同時(shí)利奈唑胺能較好地透過血腦屏障，因此利奈唑胺推薦用于治療肺、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和皮膚軟組織感染。

　　代謝：口服給藥吸收完全，生物利用度高達(dá)100%。主要經(jīng)非腎途徑清除(總清除率的65%)。因此老年人、輕中度肝功能不全及輕至重度腎功能不全者中，利奈唑胺在體內(nèi)PK過程無明顯改變，無需調(diào)整劑量[12]。目前尚缺乏嚴(yán)重肝功能不全患者的PK數(shù)據(jù)。

　　PK/PD：利奈唑胺為時(shí)間依賴性抗菌藥物，PK/PD的目標(biāo)為AUC0～24h/MIC90及%fT>MIC。研究表明，AUC0～24h/MIC90在80～120及%T>MIC大于85%可獲得良好的臨床療效[13]。由于利奈唑胺AUC0～24h與Cmin有良好的線性關(guān)系，故可通過監(jiān)測(cè)血中藥物谷濃度來指導(dǎo)藥物劑量調(diào)整，當(dāng)利奈唑胺在血中濃度達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)時(shí)，Cmin高于2mg/L即可達(dá)到AUC0～24h/MIC90>100[14]。而當(dāng)Cmin>10mg/L或AUC0～24h>400時(shí)，利奈唑胺相關(guān)血小板減少癥等不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，因此建議將利奈唑胺血中的谷濃度維持在2～10mg/L[14,15]。另外研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)體重≤150kg的肥胖患者，藥物在體內(nèi)AUC與非肥胖患者相似，因此體重≤150kg的肥胖患者使用利奈唑胺可給予常規(guī)劑量[16]。

　　3．達(dá)托霉素：

　　第一個(gè)環(huán)脂肽類抗菌藥物，引起細(xì)胞膜快速去極化，細(xì)菌DNA、RNA和蛋白質(zhì)的合成被抑制，最終導(dǎo)致細(xì)菌死亡，是較為新型的抗耐藥陽性菌的藥物。

　　組織分布：達(dá)托霉素是親水性抗生素，不能穿透細(xì)胞膜，組織親和力低，Vd很小，僅為0.09L/kg。達(dá)托霉素在皮膚、骨骼、血栓等組織穿透力較強(qiáng)，2011年美國抗感染協(xié)會(huì)的MRSA感染治療指南，以AⅠ等級(jí)推薦達(dá)托霉素用于治療MRSA導(dǎo)致的血流感染、感染性心內(nèi)膜炎及復(fù)雜性皮膚軟組織感染。由于組織穿透性不同，不同部位的感染達(dá)托霉素的劑量也不同(如血流感染6mg/kg，皮膚軟組織感染4mg/kg)[17]。達(dá)托霉素很難通過血腦屏障，但近期一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，使用高劑量達(dá)托霉素對(duì)耐青霉素和頭孢菌素的肺炎球菌引起的腦膜炎可能有效[18]。另外，肺表面活性物質(zhì)使達(dá)托霉素失活，故不能用于治療肺部感染。

　　代謝：主要經(jīng)過腎清除，2/3以原型從尿液排出。腎功能障礙(肌酐清除率<30ml/min)或進(jìn)行持續(xù)腎臟替代治療的患者，達(dá)托霉素需要減量至4mg/kg或6mg/kg，并隔日給藥[17]。

　　PK/PD：達(dá)托霉素屬濃度依賴性抗菌藥，有較長的抗生素后效應(yīng)。PK/PD目標(biāo)為AUC/MIC和Cmax/MIC。針對(duì)不同病原菌和不同治療目標(biāo)(抑菌還是殺菌)，達(dá)托霉素PK/PD目標(biāo)值也有變化。文獻(xiàn)報(bào)道，若達(dá)托霉素對(duì)肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌和屎腸球菌達(dá)到抑菌效果，Cmax/MIC應(yīng)分別達(dá)到12～36、59～94和0.14～0.25，AUC/MIC應(yīng)分別為75～237、388～537和0.94～1.67；若對(duì)上述三種菌達(dá)到殺菌效果，Cmax/MIC應(yīng)分別達(dá)到16～69.5、107～152和0.62～5.05，AUC/MIC應(yīng)分別為108～467、588～750和4.14～33.8[18]?？梢?，要達(dá)到殺菌效果和治療金黃色葡萄球菌時(shí)，達(dá)托霉素的血藥濃度要求高。

　　4．替加環(huán)素：

　　首個(gè)甘氨環(huán)素類抗菌藥物，通過與細(xì)菌核糖體30S亞單位結(jié)合，組織氨?；痶RNA分子進(jìn)入核糖體A位而抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成。是對(duì)耐藥陽性菌和大多數(shù)耐藥陰性菌均有活性的廣譜抗生素。

　　組織分布：替加環(huán)素是脂溶性抗生素，Vd很大(500～600L)，廣泛分布至各組織和體液中，替加環(huán)素100mg單劑給藥4h后，膽囊、肺、結(jié)腸中藥物濃度分別是血漿中的38、8.6、2.1倍；關(guān)節(jié)液、骨組織中藥物濃度分別是血漿中的58%、35%。

　　代謝：主要通過肝臟葡萄糖苷酸化代謝，不通過肝臟P450酶代謝，尿液和膽道清除分別占給藥劑量33%和59%。重度腎功能損害者藥動(dòng)學(xué)參數(shù)未見顯著改變，故患者腎功能不影響替加環(huán)素給藥劑量。重度肝功能障礙者清除率減慢(下降55%)，清除半衰期延長43%。

　　PK/PD：替加環(huán)素屬時(shí)間依賴性抗生素，抗生素后效應(yīng)較長。PK/PD的目標(biāo)值為AUC0～24h/MIC90；由于在組織分布及組織穿透力不同，替加環(huán)素用于治療不同部位感染時(shí)AUC0～24h/MIC90目標(biāo)值不同。組織穿透力好的部位，AUC0～24h/MIC90目標(biāo)值較低，組織穿透力差的部位AUC0～24h/MIC90目標(biāo)值較高。研究表明，當(dāng)AUC0～24h/MIC90≥6.69時(shí)，對(duì)腹腔感染即有較好的臨床療效[19]；治療復(fù)雜性皮膚和軟組織感染，需要AUC0～24h/MIC90≥17.9[20]。

　　替加環(huán)素在肺組織的濃度相對(duì)較低，近年來越來越多的研究支持，增加替加環(huán)素治療劑量以改善醫(yī)院獲得性肺炎患者的預(yù)后。Ramirez等[21]的研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)醫(yī)院獲得性肺炎，高劑量替加環(huán)素(首劑200mg，維持100mg每12小時(shí)1次)治療者臨床治愈率顯著高于低劑量治療者(首劑150mg，維持75mg每12小時(shí)1次)。Sevillano等[22]研究不同劑量(50mg、100mg、150mg，每12小時(shí)1次)替加環(huán)素對(duì)MRSA、腸球菌和產(chǎn)超廣譜β－內(nèi)酰胺酶大腸桿菌的PK，結(jié)果顯示，高劑量替加環(huán)素的AUC0～24h/MIC90明顯高于低劑量，且有更高的抗菌活性(P<0.01)。因此認(rèn)為，由于替加環(huán)素的PK具有線性特征，對(duì)組織穿透性較差部位的感染或高細(xì)菌接種量的嚴(yán)重感染，可考慮增加替加環(huán)素給藥劑量，以提高抗菌活性和殺菌效率。

　　綜上所述，許多因素影響重癥患者抗生素的臨床療效，有臨床藥師參與的多學(xué)科聯(lián)合診療，可以幫助一線臨床醫(yī)生在選擇藥物和調(diào)整藥物劑量方面真正做到有法可依、有方可尋。重癥感染患者抗生素優(yōu)化使用，需要臨床藥師助力。