二尖瓣反流治療經(jīng)歷了傳統(tǒng)的外科胸骨正中切口手術和近期的微創(chuàng)小切口手術治療的時代，目前正迎來經(jīng)導管介入治療時代[1]。二尖瓣反流介入治療技術已成為介入心臟病學最熱門的幾個研究方向之一。本文對二尖瓣反流介入治療的現(xiàn)狀做總結，并對其未來進行展望。

　　一、流行病學及預后

　　二尖瓣反流（mitralregurgitation，MR）是最常見的心臟瓣膜疾病。MR在總體人群發(fā)病率為1.7%，并隨著年齡而增長，在大于75歲人群中達10%[2]。據(jù)估計，僅在美國，就有410萬例MR，其中167萬需要手術治療[3]。在中國，MR的具體發(fā)病率還不清楚，但根據(jù)復旦大學附屬中山醫(yī)院[4]及浙江大學第二醫(yī)院[5]的心超數(shù)據(jù)庫分析顯示，MR是最常見的瓣膜疾病，據(jù)此估測我國需要治療的MR（≥3級）患者約為1000萬。

　　在美國，僅有2%（3萬例）MR患者接受外科手術，49%的MR患者因為心功能低下、合并癥多、高齡等因素導致手術風險過高而未接受外科手術，另有49%MR患者未至醫(yī)院就診而未被治療[3]。在中國，二尖瓣外科手術量4萬余例/年[6]，絕大多數(shù)MR患者未得到有效治療。

　　根據(jù)發(fā)病機制，MR可以分為原發(fā)性（器質(zhì)性）及繼發(fā)性（功能性），兩者大約各占一半比例[4]。按照病情，MR可以分為急性和慢性。輕度MR可以在很長時間內(nèi)不出現(xiàn)臨床癥狀，預后較好。重度MR可產(chǎn)生心悸、胸悶、氣急等癥狀。急性重度MR的患者耐受性很差，很容易出現(xiàn)死亡。慢性重度MR，無癥狀者5年內(nèi)心血管死亡和心血管事件發(fā)生率為14±3%和33±3%[7]，而出現(xiàn)嚴重心力衰竭者[紐約心臟協(xié)會（NYHA）心功能分級3級以上]每年死亡率達34%[8]。

　　臨床研究顯示藥物治療只能改善MR患者癥狀，而不能延長患者生存或手術時機[9]。外科瓣膜修復或置換術被認為是該疾病的標準治療方法，已被證實能緩解患者的癥狀及延長其壽命。然而，一半患者因為心功能低下、合并癥多、高齡等高危因素不適合外科手術而得不到有效治療[3]。近十幾年來，經(jīng)導管二尖瓣介入治療技術快速發(fā)展，為這些患者帶來新希望。

　　二、技術分類

　　二尖瓣反流介入治療技術可以分為兩類：一類是經(jīng)導管二尖瓣修復術（transcathetermitralvakverepair，TMVR），另一類是經(jīng)導管二尖瓣置入術（transcathetermitralvalveimplantation，TMVI）。

　　TMVR按技術原理可以分為以下幾類：

　　（1）經(jīng)導管緣對緣“二尖瓣”修復術，以MitraClip為代表性；

　?。?）經(jīng)導管二尖瓣環(huán)成形術，包括直接瓣環(huán)成形術（代表產(chǎn)品：Cardioband）及間接瓣環(huán)成形術；

　　（3）經(jīng)導管二尖瓣人工腱索的植入（代表產(chǎn)品：NeoChord）；

　?。?）心室瓣環(huán)重構術（iCoapsys）。

　　TMVI包括瓣中瓣、環(huán)中瓣、自體環(huán)中瓣及自體瓣中瓣技術[10]。前三個技術中，人工瓣環(huán)或鈣化的瓣環(huán)能起到徑向支撐作用，使用目前的介入性主動脈瓣膜，可完成TMVI手術，目前這三類技術也比較成熟。針對瓣環(huán)無明顯鈣化的自體二尖瓣反流患者（占二尖瓣病變患者的絕大多數(shù)）的自體瓣中瓣技術是真正意義上的TMVI。

　　雖然經(jīng)導管二尖瓣技術產(chǎn)品繁多（50種以上）[11]，但大多數(shù)都是處于臨床前階段，部分產(chǎn)品進入臨床試驗后結果不佳未再跟進。目前歐洲CE認證只有MitraClip、Carrillon、Mitralign、Cardioband及NeoChord獲得，而獲得美國食物藥物管理局（FDA）認證的只有MitraClip。MitraClip也是目前唯一在全世界得到廣泛應用、商品化的二尖瓣介入治療產(chǎn)品。下文僅對目前比較成熟的二尖瓣介入治療技術現(xiàn)狀進行介紹。

　　三、TMVR

　　1.MitraClip

　　截止目前為止，全球已經(jīng)開展50000余例MitraClip（Abbott，USA）手術，許多中心已經(jīng)積累較多的手術經(jīng)驗。2012年歐洲心臟瓣膜指南[12]、2014年美國心臟瓣膜病患者處理指南[13]及2017年美國心臟瓣膜指南要點更新[14]，把外科手術高危或禁忌（STS評分>8分）、解剖合適、預期壽命超過1年的癥狀性重度原發(fā)性MR作為MitraClip適應證（IIb類，證據(jù)水平B級）。

　　MitraClip的里程碑研究EVERESTⅡ研究[15]入組279例MR患者，將患者按2：1比例隨機分入MitraClip組(n=184)和外科二尖瓣手術組(n=95)。有效終點為無死亡、無外科手術且MR≤2+。12月時，MitraClip組有效終點率為55%，而外科手術組為73%（P=0.007）。而在安全終點方面，MitraClip組不良事件發(fā)生率明顯低于外科手術組（15%vs48%，P=0.001）。兩組在NYHA分級改善方面結果類似。該研究結論是MitraClip在改善MR方面劣于傳統(tǒng)外科手術，但安全性更好，在改善臨床終點方面兩者效果類似。

　　近期，EVERESTⅡ研究5年隨訪結果發(fā)表[16]，MitraClip組和外科手術組5年生存率卻沒有差別（79.2%vs73.2%，P=0.4），兩組的NYHA心功能分級也無差別。MitraClip組的有效終點率低于外科手術組（44.2%vs64.3%，P=0.01），產(chǎn)生區(qū)別的主要原因在于MitraClip組更多患者MR增加至3級以上(12.3%vs.1.8%；P=0.02)，更多患者需要外科手術再次干預(27.9%vs.8.9%；P=0.003)，這些有效終點事件大多數(shù)發(fā)生于術后6月內(nèi)，而術后6月后兩組有效性終點事件再無差異。該研究為MitraClip的長期有效性提供了有力證據(jù)。

　　值得注意的是，EVERESTⅡ研究完成于2005-2008年，那時候手術經(jīng)驗相對缺乏，一個非常重要的輔助技術三維超聲未被使用（僅用二維超聲），雙夾子及多夾子技術也未被廣泛采用，導致手術有效率（定義為出院前MR≤2級）只有77%。隨著三維超聲及手術經(jīng)驗積累，目前MitraClip手術效果大大提高。美國上市后MitraClip研究顯示，手術有效率高達91.0%[17]。歐洲注冊研究中，手術有效率高達95.4%[18]。

　　相對于目前其他瓣膜技術（包括經(jīng)導管主動脈瓣置換術），MitraClip最大優(yōu)點就是安全性高，美國上市后研究中器械相關并發(fā)癥發(fā)生率只有1.4%[17]。雖然目前MitraClip都在極高?；颊咧羞M行，極少有手術相關的死亡[17-18]。

　　目前指南及FDA建議MitraClip用于原發(fā)性MR，但是越來越多研究顯示，MitraClip用于功能性（繼發(fā)性）MR效果也是良好的[18]。關于MitraClip治療功能性MR的大型臨床試驗COAPT、RESHAPE-HF-2、MITRA-FR、MATTERHORN、EVOLVE-HF研究正在進行中。晚期心衰患者經(jīng)常合并MR，若這些研究得出陽性結果，MitraClip將成為晚期心衰治療的一大利器[19]。

　　目前指南建議MitraClip用于外科手術禁忌或高?；颊撸⊿TS>8分），而中?；颊叩呐R床試驗HiRiDe（STS評分3-10分）也在進行中。近期研究還顯示，MitraClip治療三尖瓣反流也是可行的，MitraClip有希望成為三尖瓣反流治療的一個新手段[20]。

　　2.Mitralign

　　Mitralign系統(tǒng)（Mitralign，Inc.，Tewksbury，Massachusetts，USA）通過外周動脈將可調(diào)彎鞘管送達左心室，通過射頻導絲穿刺二尖瓣瓣葉交界處瓣環(huán)到達左房，沿射頻導絲送入2個錨定墊片附著于瓣環(huán)上，通過收緊墊子之間的細繩可以拉近墊片進而縮緊二尖瓣瓣環(huán)，必要時可以重復上述步驟，收緊多處的瓣環(huán)。Mitralign系統(tǒng)于2016年2月獲得歐洲CE認證。Mitralign治療的機制是瓣環(huán)環(huán)縮，對瓣葉或腱索損壞的MR無效，所以它只適合于繼發(fā)性（功能性）MR。

　　Mitralign的FIM研究近期發(fā)表[21]，入選71例功能性MR患者，平均年齡67.7±11.3歲，左心室射血分數(shù)34.0±8.3%。手術有效率為70.4%，8.9%患者發(fā)生心包填塞，30天死亡率及腦卒中發(fā)生率均為4.4%。6個月心超隨訪顯示，受試者瓣環(huán)明顯縮小，50%的受試者MR減少，平均左心室內(nèi)徑縮小，6分鐘步行距離及心功能分級改善。雖然該研究初步提示Mitralign治療功能性MR是可行的，但是心包填塞發(fā)生率較高（8.9%）、6個月時的有效率相對較低（50%），提示該技術仍需要更多研究來支持。

　　Mitralign在三尖瓣反流方面可能更具前景。近期，Mitralign治療三尖瓣反流的SCOUT研究發(fā)表[22]，共入選15例三尖瓣反流患者，手術有效率為80%，未出現(xiàn)嚴重手術并發(fā)癥，30天隨訪，患者三尖瓣反流明顯減少，NYHA分級及6分鐘步行距離得到改善。

　　3.Cardioband

　　Cardioband器械(ValtechCardio，OrYehuda，Israel)是一種局部瓣膜成形環(huán)。通過靜脈路入，穿刺房間隔從左心房達二尖瓣瓣環(huán)。術前應用計算機斷層掃描（CT）評估瓣環(huán)尺寸，熒光鏡檢查指導傳送導管。將該裝置定位和放置在瓣環(huán)上，應用一系列可復位的螺絲將環(huán)形條帶固定在瓣環(huán)。放置完后，在超聲心動圖指導下，將二次校準工具穿過導線重新縮短環(huán)形條帶從而縮小瓣環(huán)的周長。其治療的機制也是瓣環(huán)環(huán)縮，適合于繼發(fā)性（功能性）MR。

　　初步臨床研究也是近期發(fā)表[23]，共入選了31例功能性MR患者，平均年齡71.8±6.9歲。裝置安裝成功率100%，操作相關死亡率為0%。1個月隨訪時，患者瓣環(huán)明顯縮小，MR≥3級比例由術前的77.4%降至術后1月時10.7%，而術后7個月時維持在13.6%(P<0.001)。NYHA分級及6分鐘步行距離明顯改善。Cardioband系統(tǒng)用于治療三尖瓣反流也被證明是可行的[24]。基于對Cardioband系統(tǒng)前景的看好，EdwardsLifesciences公司近期宣布用6.9億美元收購Cardioband系統(tǒng)。

　　4.NeoChord

　　NeoChord(Neochord，Inc.，Minnetonka，Minnesota)原理是將人工腱索經(jīng)心尖途徑送入左室，一端連接左室心肌，另一端連接二尖瓣，形成人工腱索從而改善二尖瓣反流程度，適用于二尖瓣脫垂/連枷的患者。NeoChord獨立國際注冊研究[25]納入247例重度MR（≥3級）患者，所有患者均是二尖瓣脫垂/連枷，平均植入4個腱索。操作成功率97.6%，出院前手術有效率（MR≤2級）87%，6個月隨訪時有效率為75%。目前數(shù)據(jù)顯示，NeoChord療效較好，同時其安全性也很高，操作相關并發(fā)癥發(fā)生率很低[26]。

　　5.其他技術

　　經(jīng)冠狀靜脈竇間接二尖瓣環(huán)成型的Carillon系統(tǒng)雖然很早就完成初期臨床研究(AMADEUS)[27]，并獲得CE認證，但由于手術成功率較低、有壓迫回旋支引起冠脈阻塞的風險，未在臨床進一步推廣。類似的Monarc系統(tǒng)雖然進行了I期臨床試驗（EVOLUTIONI），但是由于同樣的問題未進一步推進[28]。

　　四、經(jīng)導管二尖瓣置入術

　　由于大多數(shù)二尖瓣反流患者的二尖瓣瓣環(huán)未明顯鈣化，所以用于經(jīng)導管主動脈瓣置換（TAVR）的瓣膜并不能用于TMVI。用于這些患者的自體瓣中瓣手術才是真正意義上的TMVI，也是目前心血管介入治療的研究熱點之一。

　　2012年6月12日，丹麥哥本哈根Rigshospitalet大學附屬醫(yī)院完成了世界首例人體TMVI，植入的是CardiAQValveTechnologies公司的CardiAQ瓣膜[29]。2014年3月，首次植入EdwardsLifesciences公司的Fortis瓣膜的人體TMVI也獲得成功。現(xiàn)約有20種TMVR用瓣膜正在研發(fā)中，其中7種已進入臨床試驗階段。Abbott公司的Tendyne、Medtronic公司的Interpid、Neovasc公司的Tiara、Fortis和CardiAQ瓣膜這5種較成熟且有早期臨床研究結果[30]。

　　就現(xiàn)有臨床數(shù)據(jù)來看，TMVI的效果并不盡如人意。在經(jīng)導管心血管治療(TCT)2015年會上公布的植入Tendyne、Interpid、Tiara、Fortis和CardiAQ瓣膜患者的術后30d死亡率為25%~38.5%[31]。而在TCT2016年會上公布的早期臨床研究結果顯示[30]，CardiAQ瓣膜植入患者的術后30d死亡率高至50%，F(xiàn)ortis瓣膜植入患者的術后30d死亡率也達38%，這2種瓣膜的臨床試驗面臨被暫?？赡?。臨床試驗表現(xiàn)較好的是Tendyne瓣膜，不僅完成的植入患者例數(shù)最多，且手術成功率亦最高（93%），術后30d死亡率只有4%[30]。

　　相對于TAVR，TMVR面臨更多的問題及挑戰(zhàn)，原因在于二尖瓣復合體的解剖結構更為復雜，安全性方面也值得關注，TMVR距廣泛用于臨床還有較長距離，還面臨諸多挑戰(zhàn)。瓣膜血栓、瓣膜支架的耐磨性、左心室流出道梗阻等問題都是頗具挑戰(zhàn)性的難題。[32]

　　五、總結與展望

　　MitraClip由于其很高的安全性、較好的臨床療效以及較多的臨床證據(jù)，目前在全世界范圍內(nèi)得到廣泛的臨床應用。但其臨床證據(jù)有待進一步增強，適應證有待進一步拓寬。其他二尖瓣修復技術Cardioband、NeoChord、Mitralign得到初步臨床研究支持，也是較有前景技術，但仍需要嚴格的大型臨床試驗來證實。

　　相對于TMVR，TMVI雖然有效性較高，但安全性值得關注。此外，研究顯示二尖瓣修復換更能保護患者左心室功能，二尖瓣修復的長期生存率高于二尖瓣置換[32]；目前指南也指出，二尖瓣若能修復，寧選修復而非置換[33]。這方面也是TMVI發(fā)展的不利因素。然而，TMVI的技術也在不但發(fā)展中，由于其有效性更高、復發(fā)率更低，其在功能性和缺血性MR方面[34]可能更具優(yōu)勢，但距廣泛用于臨床還有較長距離。