神經(jīng)內(nèi)分泌異常在帕金森病患者中很常見(jiàn)，包括褪黑激素分泌障礙、血糖紊亂、胰島素抵抗、骨代謝異常以及體重變化。這些問(wèn)題與帕金森病中的多種非運(yùn)動(dòng)癥狀相關(guān)，并且可對(duì)患者預(yù)后造成重要影響。本文對(duì)帕金森病患者的神經(jīng)內(nèi)分泌異常進(jìn)行了系統(tǒng)的概述，并提供了一些應(yīng)對(duì)方案的研究進(jìn)展。

　　晝夜節(jié)律異常和睡眠障礙

　　晝夜節(jié)律的協(xié)調(diào)是保持患者身體和精神健康的一個(gè)基本要素。晝夜節(jié)律的破壞可以造成一系列不良后果，包括代謝和免疫系統(tǒng)紊亂、腫瘤風(fēng)險(xiǎn)上升、腎功能障礙、心血管疾病、認(rèn)知功能障礙及精神和情緒障礙等。越來(lái)越多的證據(jù)表明，帕金森?。≒D）患者晝夜節(jié)律的改變不僅會(huì)影響睡眠-覺(jué)醒周期調(diào)節(jié)，同樣會(huì)對(duì)非運(yùn)動(dòng)癥狀造成影響。

　　目前的研究已有關(guān)于患者晝夜節(jié)律破壞的證據(jù)，并且確定了一些晝夜節(jié)律活動(dòng)標(biāo)志物，包括生物鐘基因、褪黑激素、皮質(zhì)醇，這可能從多種層面反映了晝夜系統(tǒng)的破壞。雖然褪黑激素和光療法可能會(huì)對(duì)改善患者的晝夜節(jié)律和睡眠問(wèn)題有一定作用，但仍需要進(jìn)一步證據(jù)來(lái)證實(shí)。

　　褪黑激素

　　研究顯示，與安慰劑相比，使用高劑量褪黑激素（50mg/d）治療對(duì)總體夜間睡眠時(shí)間的改善作用十分有限，兩組之間只有10分鐘的差異，而低劑量褪黑激素組（5mg/d）對(duì)睡眠的影響更小，只得到了患者主觀(guān)睡眠質(zhì)量的改善。另一項(xiàng)研究則顯示，3mg/d的褪黑激素可以讓患者主觀(guān)睡眠質(zhì)量得到改善，但多導(dǎo)睡眠圖檢測(cè)結(jié)果沒(méi)有顯著差異。

　　基于相關(guān)研究的結(jié)果，運(yùn)動(dòng)障礙協(xié)會(huì)發(fā)布的共識(shí)認(rèn)為，目前沒(méi)有足夠的證據(jù)推薦常規(guī)使用褪黑激素治療PD患者的失眠問(wèn)題，仍需大樣本、長(zhǎng)時(shí)間的大型研究對(duì)此問(wèn)題進(jìn)行深入討論。

　　明亮光線(xiàn)療法

　　目前已有證據(jù)證實(shí)光療法可以治療情緒障礙，據(jù)此推測(cè)，光療法有助于恢復(fù)PD患者的晝夜節(jié)律。盡管已經(jīng)有研究報(bào)道了光療法對(duì)PD患者睡眠、情緒和運(yùn)動(dòng)功能的改善作用，但相關(guān)研究較少，并且評(píng)估方案不同，因此難以得出確切的結(jié)論，需要使用標(biāo)準(zhǔn)化流程和嚴(yán)格的試驗(yàn)設(shè)計(jì)進(jìn)行進(jìn)一步的研究，以驗(yàn)證這些結(jié)果。

　　糖尿病和糖代謝問(wèn)題

　　患者既往患有2型糖尿病可能是PD的一項(xiàng)危險(xiǎn)因素，并且會(huì)對(duì)患者的病程造成影響，加速疾病進(jìn)展，加重運(yùn)動(dòng)癥狀和認(rèn)知功能障礙。具體的病理生理學(xué)機(jī)制仍然不明確，可能與線(xiàn)粒體功能障礙、神經(jīng)炎癥、氧化應(yīng)激增加、異常蛋白質(zhì)聚集和代謝異常相關(guān)。針對(duì)2型糖尿病和PD共有的病理生理機(jī)制進(jìn)行深入研究，可能會(huì)帶來(lái)更有效的治療。

　　一項(xiàng)前瞻性觀(guān)察性研究表明，使用二甲雙胍和磺酰脲類(lèi)降糖藥的組合治療，似乎對(duì)糖尿病患者發(fā)生PD的風(fēng)險(xiǎn)具有保護(hù)作用。噻唑烷二酮類(lèi)（例如吡格列酮和羅格列酮）則已經(jīng)在PD動(dòng)物模型中展現(xiàn)出了神經(jīng)保護(hù)潛能，一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究顯示，與其他抗糖尿病藥物相比，用噻唑烷二酮類(lèi)藥物治療的糖尿病患者的PD發(fā)生率降低28%。

　　上述研究促成了一項(xiàng)大型、多中心、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，210名患者隨機(jī)分組至45mg/d吡格列酮、15mg/d吡格列酮或安慰劑組，以評(píng)估藥物對(duì)PD患者的潛在影響。然而，研究結(jié)果未能顯示對(duì)PD癥狀的顯著獲益，因此作者得出結(jié)論，研究所用劑量的吡格列酮不能改變PD的臨床進(jìn)展。

　　不過(guò)，艾塞那肽的初步臨床結(jié)果帶來(lái)了一些希望。一項(xiàng)小樣本的開(kāi)放標(biāo)簽隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果顯示，與安慰劑相比，艾塞那肽可以改善PD患者運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知相關(guān)癥狀。更大樣本的研究目前正在進(jìn)行中。

　　體重和能量代謝

　　PD患者體重下降是一個(gè)一直存在的問(wèn)題，而接受深部腦刺激（DBS）治療的PD患者，體重又呈現(xiàn)出過(guò)快的增加趨勢(shì)。這種體重波動(dòng)并非是PD并發(fā)癥繼發(fā)的能量消耗或進(jìn)食不平衡引起的。相比之下，中樞（主要是下丘腦）和外周的飲食調(diào)節(jié)機(jī)制發(fā)生破壞，這可能是PD患者體重波動(dòng)的原因。對(duì)于體重下降和因?yàn)镈BS出現(xiàn)體重增加的患者，最好的建議是營(yíng)養(yǎng)治療。

　　目前只有少數(shù)的研究評(píng)估了營(yíng)養(yǎng)干預(yù)的療效，尚無(wú)足夠證據(jù)以提供更為具體的建議。不過(guò)當(dāng)前已經(jīng)得到公認(rèn)的是，營(yíng)養(yǎng)評(píng)估應(yīng)該成為PD患者常規(guī)管理的一部分，并且膳食干預(yù)可以改善PD相關(guān)的體重異常。個(gè)體化的飲食管理可以改善PD患者的營(yíng)養(yǎng)狀況和生活質(zhì)量，同時(shí)有助于控制PD患者DBS術(shù)后的體重波動(dòng)。

　　此外，由于左旋多巴和氨基酸之間存在腸吸收競(jìng)爭(zhēng)作用，目前已有關(guān)于注重蛋白質(zhì)控制的飲食建議，用于使用左旋多巴治療和運(yùn)動(dòng)波動(dòng)的PD患者，在疾病早期對(duì)蛋白質(zhì)進(jìn)行干預(yù)會(huì)有更好的結(jié)果。不過(guò)目前沒(méi)有足夠的證據(jù)支持低蛋白飲食，長(zhǎng)此以往可能會(huì)誘發(fā)體重減輕和營(yíng)養(yǎng)缺乏。

　　骨質(zhì)疏松與骨代謝

　　PD患者的骨密度可降低，骨折風(fēng)險(xiǎn)有所上升。除了疾病固有的運(yùn)動(dòng)障礙因素可增加跌倒的風(fēng)險(xiǎn)，骨代謝過(guò)程本身也遭到了破壞，包括維生素D缺乏和高同型半胱氨酸血癥。然而盡管PD相關(guān)骨折風(fēng)險(xiǎn)問(wèn)題很?chē)?yán)重，但骨骼健康評(píng)估和管理并沒(méi)有得到足夠重視，也沒(méi)有臨床指南針對(duì)這一問(wèn)題提出解決措施。在此介紹一些可能會(huì)有幫助的解決方案。

　　骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：可以使用骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具（FRAX）等方法對(duì)患者的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，必要時(shí)指導(dǎo)患者接受雙能X線(xiàn)吸收測(cè)量法（DEXA）以更準(zhǔn)確地評(píng)價(jià)骨密度。

　　雙膦酸鹽：除非有證據(jù)支持PD患者抗骨質(zhì)疏松治療的DEXA閾值不同，否則使用一般人群的標(biāo)準(zhǔn)來(lái)對(duì)PD患者進(jìn)行雙磷酸鹽治療是合理的。目前已經(jīng)證實(shí)利塞膦酸鹽和阿侖膦酸鹽有助于改善PD患者的骨密度，并降低髖部骨折的發(fā)生率。

　　維生素D：應(yīng)當(dāng)常規(guī)監(jiān)測(cè)PD患者的維生素D水平，如果有所缺乏，則給予替代治療。維生素D補(bǔ)充和增加日曬均有助于改善維生素D缺乏，同時(shí)可以增加PD患者的骨密度，降低髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)。

　　非藥物治療：將包括運(yùn)動(dòng)在內(nèi)的非運(yùn)動(dòng)治療與生活方式改變相結(jié)合，這種綜合療法應(yīng)當(dāng)作為PD患者整體護(hù)理的一部分。

　　小結(jié)

　　代謝和神經(jīng)內(nèi)分泌異常在PD中是很常見(jiàn)的，并且具有重要的臨床意義。PD患者神經(jīng)內(nèi)分泌異常的病理生理學(xué)機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。更好地理解這些問(wèn)題的發(fā)病機(jī)制，有助于找出準(zhǔn)確的生物標(biāo)志物，從而開(kāi)發(fā)更有效的靶向干預(yù)措施和神經(jīng)保護(hù)藥物。

　　臨床醫(yī)生應(yīng)該意識(shí)到患者的神經(jīng)內(nèi)分泌異常，并將對(duì)這些異常的評(píng)估過(guò)程作為常規(guī)臨床實(shí)踐的一部分。通過(guò)對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌異常和代謝紊亂進(jìn)行識(shí)別和治療，可以直觀(guān)地改善PD患者的生活質(zhì)量。