近些年來，各大制藥公司和研究機(jī)構(gòu)似乎都遇到了令人頭疼不已的瓶頸。開發(fā)新藥似乎變得越來越難了，成功開發(fā)一種新藥所需的時(shí)間和成本都在逐年上升。

　　在治療神經(jīng)痛（neuropathicpain）的止疼藥方面，情況也是這樣。能在臨床試驗(yàn)中大獲成功的新藥已經(jīng)十分難得一見。影響藥物研發(fā)難度的因素有很多，而最近在《疼痛》（Pain）期刊上發(fā)表的一項(xiàng)研究又提出了一個(gè)新的觀點(diǎn)：止痛新藥難求，或許是因?yàn)榘参縿┑?ldquo;效果”變強(qiáng)了（不過，這只體現(xiàn)在美國(guó)的臨床試驗(yàn)中）。

　　變高的基線

　　為確保結(jié)果可靠，在藥物的臨床試驗(yàn)中通常都會(huì)設(shè)置一個(gè)服用安慰劑的陰性對(duì)照組，只有當(dāng)藥物的效果能夠顯著超過安慰劑組的時(shí)候，它才會(huì)被認(rèn)為是有效的。多年以來，安慰劑對(duì)照實(shí)驗(yàn)一直被視為是驗(yàn)證療效最可靠的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但是最近的研究卻發(fā)現(xiàn)，安慰劑組并不是一條很穩(wěn)定的“基線”。在緩解神經(jīng)痛的方面，安慰劑顯示出了比過去更強(qiáng)的“效果”，相比之下，新止痛藥的優(yōu)勢(shì)變得更加不明顯了。

　　在這項(xiàng)來自加拿大麥吉爾大學(xué)（McGillUniversity）的研究中，論文作者收集了1990年至2013年間發(fā)表的論文共計(jì)80篇，其中包含84項(xiàng)獨(dú)立的臨床研究，涉及神經(jīng)痛治療藥物92種。研究者們以疼痛評(píng)分的變化作為指標(biāo)，比較了不同時(shí)期藥物和安慰劑帶來的止痛效果。統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，藥物治療組的止痛效果隨時(shí)間推移并沒有多大變化，但安慰劑對(duì)照組受試者感受到的止痛效果似乎逐漸變強(qiáng)，它們和藥物治療組的差距也逐漸縮短。在1996年的研究里，平均的藥物止疼效果比安慰劑要高27.3%，可是到了2013年，該數(shù)值已降至8.9%。

　　有意思的是，在分地域進(jìn)行分析之后，研究者發(fā)現(xiàn)安慰劑效應(yīng)增加的現(xiàn)象似乎只存在于那些美國(guó)的藥物試驗(yàn)中。在歐洲和亞洲，安慰劑效應(yīng)并沒有出現(xiàn)顯著的變化。

　　是什么改變了安慰劑效應(yīng)？

　　最近20余年間，美國(guó)藥物臨床試驗(yàn)持續(xù)的時(shí)間越來越長(zhǎng)，規(guī)模也不斷增大，而在其他地區(qū)，這一變化趨勢(shì)并不明顯。研究者推測(cè)，這或許就是美國(guó)被試們感覺安慰劑止痛效果增強(qiáng)的原因。

　　論文作者認(rèn)為，安慰劑效應(yīng)的作用可能不像人們以往認(rèn)為的那樣短暫。在服用安慰劑之后的短時(shí)間內(nèi)，安慰劑效應(yīng)讓受試者們產(chǎn)生了一些疼痛緩解的感覺，而痛感的減弱符合人們對(duì)治療效果的預(yù)期，這還會(huì)產(chǎn)生一種令人愉快的“獎(jiǎng)賞感”，而這種感受還可能進(jìn)一步增強(qiáng)安慰劑緩解疼痛的效果。這樣一來，在延長(zhǎng)的實(shí)驗(yàn)中，安慰劑組患者感受到的“療效”可能就會(huì)隨著時(shí)間不斷增強(qiáng)。此外，實(shí)驗(yàn)持續(xù)時(shí)間一長(zhǎng)，其他的影響因素也有了更多“可乘之機(jī)”：親朋好友的鼓勵(lì)，實(shí)驗(yàn)人員的關(guān)注，以及期間獲取的信息等等，都可能鞏固受試者們的信念。

　　另一方面，美國(guó)特有的大規(guī)模藥物試驗(yàn)往往會(huì)用打廣告的方式來募集志愿者，為了高效獲取大量數(shù)據(jù)，將試驗(yàn)委托給專業(yè)的合同研究組織（contractresearchorganization）也是美國(guó)藥物開發(fā)領(lǐng)域常用的手段。被試們看著光鮮亮麗的廣告詞，享受著來自職業(yè)主試心無旁騖的照顧，這種在無形中營(yíng)造出來的“高大上”感也會(huì)進(jìn)一步增強(qiáng)人們對(duì)藥物治療效果的期待和信賴，安慰劑的威力也可能因此變得更加強(qiáng)大。

　　不過，這些目前還只是猜測(cè)而已。在論文的結(jié)尾，作者還給出了另外一種截然不同的可能性：也許安慰劑效應(yīng)并沒有逐年增強(qiáng)，只不過我們過去沒有發(fā)現(xiàn)而已。早年間較小規(guī)模的試驗(yàn)結(jié)果很容易受到安慰劑效應(yīng)的影響，一旦存在較強(qiáng)的安慰劑效應(yīng)，就很可能得到藥物療效不顯著的陰性結(jié)果，而這些結(jié)果可能都沒有得到發(fā)表的機(jī)會(huì)。而現(xiàn)在較大規(guī)模的臨床試驗(yàn)減弱了這種影響，安慰劑效應(yīng)較強(qiáng)的結(jié)果也就漸漸多了起來。

　　以往，研究者們認(rèn)為安慰劑和藥物到的效果是可以加和的，也就是說，只要用藥物的總效果減掉安慰劑的部分就可以得出藥物的“凈療效”。但是這項(xiàng)研究提示，這樣簡(jiǎn)單的加減法可能并不成立。考慮到疼痛評(píng)分的主觀性，這項(xiàng)研究也有自己的不足之處，不過，變化的安慰劑效應(yīng)確實(shí)是值得醫(yī)學(xué)人士深入研究的課題。