人體中有幾十種酶需要利用或者結(jié)合銅以發(fā)揮作用——金屬捐出或接受電子時(shí)能催化關(guān)鍵生物化學(xué)反應(yīng)。而腫瘤，可能屬于特別依賴于金屬的類別。比如說銅元素能促進(jìn)血管生成，而血管的生長(zhǎng)是伴隨著腫瘤的膨大。瑞士FriedrichMiescherInstitute的NancyHynes在2014年的ScienceSignaling就報(bào)告了銅結(jié)合并激活酶Memo，使腫瘤細(xì)胞能夠獨(dú)立移動(dòng)，從而轉(zhuǎn)移。同在2014年，杜克大學(xué)研究組在Nature報(bào)道了突變的BRAF蛋白的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)需要銅，BRAF蛋白驅(qū)動(dòng)一半的黑素瘤和許多其他癌癥的信號(hào)。杜克大學(xué)最近還推出了I期臨床試驗(yàn)，在黑色素瘤患者中試驗(yàn)BRAF抑制劑結(jié)合anticopper藥的效果。哥本哈根大學(xué)JanineErler發(fā)現(xiàn)了銅的另一個(gè)作用，含銅酶，稱為賴氨酰氧化酶樣2（lysyloxidase-like2）為癌細(xì)胞傳播創(chuàng)建膠原蛋白支架。在在乳腺癌患者的臨床試驗(yàn)中，使用銅螯合劑，該酶的水平下降。杜克大學(xué)藥理學(xué)家DonitaBrady說：“也許我們會(huì)發(fā)現(xiàn)一些特定類型癌癥，它們更容易受到銅相關(guān)的通路的影響。”

　　2007年，有一位女士在面臨著幾乎是“死刑”的情況下，服用了一種藥物試圖尋找第二次機(jī)會(huì)。該名女子有IV期乳腺癌，并已經(jīng)擴(kuò)散到她的肝臟。化療已經(jīng)消除了她的原發(fā)腫瘤，外科醫(yī)生也除去肝轉(zhuǎn)移腫瘤，她處于一種稱為“沒有疾病的證據(jù)”（NED）的情況下。但是，腫瘤科醫(yī)生無法消除微觀下的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，而且這位患者得的是“三陰性”乳腺癌，特別積極，容易反彈的一類乳腺癌。像她這樣的患者通常在一年內(nèi)會(huì)復(fù)發(fā)，死亡迅速。

　　因此，作為晚期乳腺癌患者2年臨床試驗(yàn)的參與者，她開始服用一種藥物，去除對(duì)腫瘤生長(zhǎng)有關(guān)鍵作用的銅。這種藥物，tetrathiomolybdate(TM)，在一系列癌癥的臨床試驗(yàn)中已經(jīng)失敗，但這次新的試驗(yàn)被延長(zhǎng)了幾次，而這位婦女經(jīng)過8年，仍然沒有癌癥跡象。

　　完整的試驗(yàn)結(jié)果同樣驚人。威爾康乃爾醫(yī)學(xué)院（WCMC）腫瘤學(xué)研究員EleniNackos在上月臨床腫瘤協(xié)會(huì)（ASCO）年會(huì)中報(bào)道，平均隨訪近5年來，75例患者TM試驗(yàn)中有62位沒有再檢測(cè)到癌癥。62位中中包含有12位曾患有IV期三陰性乳腺癌（總共15位）。

　　雖然這個(gè)研究基數(shù)極其微小和而且沒有安慰劑組，芝加哥大學(xué)腫瘤學(xué)家OlufunmilayoOlopade說，她在ASCO看到數(shù)據(jù)時(shí)感覺十分震驚。“為什么這個(gè)數(shù)字如此引人注目？因?yàn)樗麄冋趯ふ业氖翘幱诟邚?fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的婦。”她補(bǔ)充道。

　　然而，銅消除治療的前景似乎暗淡——沒有經(jīng)臨床治療結(jié)果，主要受公司策略影響。領(lǐng)導(dǎo)了之前臨床試驗(yàn)的WCMC腫瘤學(xué)家LindaVahdat，現(xiàn)在想進(jìn)行較大的TM治療三陰性乳腺癌的III期臨床試驗(yàn)。但治療癌癥的權(quán)利都在和TM都在瑞典生物科技公司手上。他們開發(fā)藥物，針對(duì)Wilson病——銅積累的罕見遺傳疾病。這家公司W(wǎng)ilsonTherapeutics，暫時(shí)沒有在癌癥患者進(jìn)行TM測(cè)試的計(jì)劃。其CEO也承認(rèn)，從現(xiàn)在開始不會(huì)在下放藥物許可。

　　在實(shí)驗(yàn)室中容易合成的TM，作為銅螯合劑（作用是結(jié)合和滅活離子銅），有著悠久的歷史。在獸藥中，它能治愈銅中毒的羊（羊?qū)τ谑澄镏秀~非常敏感）。1990年左右，密歇根大學(xué)（UM）的醫(yī)生和遺傳學(xué)家GeorgeBrewer，開始在人體試驗(yàn)TM治療Wilson病。

　　銅與癌癥的“對(duì)接”是在幾個(gè)研究小組的發(fā)表研究后證明。研究發(fā)現(xiàn)銅增強(qiáng)血管生成，對(duì)于需要生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的實(shí)體瘤十分必要。Brewer與同事給基因改造后出現(xiàn)乳腺腫瘤的雌性小鼠TM治療。處理過的動(dòng)物沒有一只出現(xiàn)癌，而對(duì)照小鼠超過半數(shù)都出現(xiàn)乳腺腫瘤。在顯微鏡下，Brewer說：“他可以看到治療小組的小鼠癌前細(xì)胞處于休眠狀態(tài)——癌前細(xì)胞只是“坐”在那里，沒有增長(zhǎng)，因?yàn)樗鼈儫o法開發(fā)出的足夠血液供應(yīng)。”

　　小鼠實(shí)驗(yàn)后出現(xiàn)了一系列在各種癌癥的TM人體試驗(yàn)，結(jié)果令人失望。Brewer沒有放棄藥物，他的結(jié)論是銅耗除能有效對(duì)抗轉(zhuǎn)移狀態(tài)下的微小腫瘤，這種腫瘤與原發(fā)腫瘤有明顯生物差異。他試圖說服一家生物技術(shù)公司Attenuon，以TM治療防止癌癥患者在緩解期復(fù)發(fā)。但該公司招募了一些有大實(shí)體腫瘤的患者參與試驗(yàn)。所以這些試驗(yàn)也失敗了。同時(shí)，Vahdat組織了目前的II期臨床試驗(yàn)。和Brewer一樣，她的結(jié)論是藥物最佳效果時(shí)間是患者有復(fù)發(fā)危險(xiǎn)的時(shí)候。

　　在ASCO，Nackos報(bào)道，這種藥物使患者血液內(nèi)銅減少大約一半，很少有嚴(yán)重的副作用。這可能誘發(fā)多種抗腫瘤機(jī)制。例如，TM治療降低來自骨髓的血管新生促進(jìn)細(xì)胞在血液中的數(shù)量，可能是因?yàn)殂~參與激活這些細(xì)胞的生長(zhǎng)因子。TM的“真正價(jià)值在于防止轉(zhuǎn)移，”Vahdat說，“這就是通過改變腫瘤微環(huán)境。這將是一個(gè)完全不同治療癌癥的方式。”