瘧疾是由瘧原蟲(chóng)感染引發(fā)的傳染性疾病，目前仍是世界上嚴(yán)重的疾病之一。盡管臨床上刺激抗瘧原蟲(chóng)免疫反應(yīng)是通過(guò)蟲(chóng)體的不斷刺激引發(fā)，然而最終的免疫反應(yīng)強(qiáng)度卻并不顯著。許多研究表明對(duì)抗血液中的瘧原蟲(chóng)需要活化的T，B細(xì)胞，然而T細(xì)胞表面的免疫調(diào)節(jié)分子對(duì)于抗瘧原蟲(chóng)反應(yīng)的作用卻仍不清楚。

　　之前的研究發(fā)現(xiàn)了瘧原蟲(chóng)的感染能夠引發(fā)免疫抑制分子的表達(dá)，比如PD-1，從而抑制特異性淋巴細(xì)胞的活性。然而不同于免疫抑制分子，免疫共刺激因子在瘧原蟲(chóng)慢性感染過(guò)程中的作用并不清楚。同樣，共刺激因子與抑制因子信號(hào)之間是否有相互作用也尚待研究。

　　在共刺激分子中，有一類(lèi)叫做OX-40的膜蛋白受體具有重要的作用。OX-40是TNFR超家族的一員，它在T細(xì)胞接受MHC-抗原復(fù)合體刺激之后會(huì)暫時(shí)性地表達(dá)在T細(xì)胞表面。OX-40的信號(hào)能夠促進(jìn)T細(xì)胞的存活，效應(yīng)T細(xì)胞的分化以及調(diào)節(jié)T細(xì)胞的超敏效應(yīng)等。

　　最近，來(lái)自美國(guó)俄克拉荷馬健康科學(xué)中心的NoahS.Butler課題組在《cellhost&microbe》雜志發(fā)表了他們對(duì)于OX-40受體在瘧原蟲(chóng)感染過(guò)程中調(diào)節(jié)T細(xì)胞免疫活性機(jī)制的研究。

　　首先，作者希望了解是否瘧原蟲(chóng)感染與OX-40，PD-1的表達(dá)具有時(shí)序上的相關(guān)性。他們比較了來(lái)自美國(guó)的健康兒童，馬里地區(qū)的健康兒童與患瘧疾并接受治療一周后的兒童血液樣本。結(jié)果顯示：患病兒童血液中激活T細(xì)胞表面OX-40，PD-1的表達(dá)量要明顯高于患病前的馬里兒童血液樣本以及美國(guó)的兒童樣本。同時(shí)他們發(fā)現(xiàn)這些分子的表達(dá)量與樣本中的瘧原蟲(chóng)數(shù)量成正相關(guān)趨勢(shì)。之后，研究者們利用小鼠感染模型進(jìn)行驗(yàn)證。他們發(fā)現(xiàn)OX-40的表達(dá)主要集中在瘧原蟲(chóng)特異性的CD4+T細(xì)胞表面。而且OX-40的表達(dá)與PD-1，LAG-3具有明顯的正相關(guān)性。

　　為了證明OX-40在瘧原蟲(chóng)感染過(guò)程中具有生物學(xué)效應(yīng)，作者利用小鼠的瘧原蟲(chóng)感染模型，并使用兩類(lèi)不同的OX-40抗體：一類(lèi)能夠產(chǎn)生阻斷效應(yīng)，另一類(lèi)能夠特異性激活OX-40信號(hào)。

　　結(jié)果顯示：在感染后的第7天到第10天對(duì)小鼠使用阻斷型抗體a-OX40L能夠顯著提高瘧原蟲(chóng)的感染數(shù)量；與此相反，對(duì)小鼠使用激活型抗體則顯著降低了瘧原蟲(chóng)的數(shù)量。進(jìn)一步分析，作者發(fā)現(xiàn)這種效應(yīng)能夠特異性提升CD4+T細(xì)胞的增殖水平。

　　為了進(jìn)一步證實(shí)OX-40信號(hào)在體內(nèi)是通過(guò)影響CD4+T細(xì)胞來(lái)控制瘧原蟲(chóng)的載量。作者利用抗體清除了小鼠體內(nèi)的CD4+T細(xì)胞并同時(shí)進(jìn)行了上述實(shí)驗(yàn)。結(jié)果顯示，在缺乏了CD4+T細(xì)胞后，OX-40刺激性抗體的作用消失了。這一結(jié)果說(shuō)明OX-40信號(hào)的功能是通過(guò)CD4+T細(xì)胞實(shí)現(xiàn)的。進(jìn)一步，作者發(fā)現(xiàn)在使用OX-40刺激性抗體后小鼠體內(nèi)IFN-gamma+CD4+T細(xì)胞出現(xiàn)了大量增殖，而有意思的是IFN-gamma-/-小鼠在感染之后并受OX-40抗體刺激后同樣出現(xiàn)了同樣的CD4+T細(xì)胞的大量增殖，同時(shí)也有相當(dāng)?shù)目乖禺愋缘目贵w的表達(dá)。這一結(jié)果說(shuō)明瘧原蟲(chóng)感染后的IFNgamma+CD4+T細(xì)胞的增殖可能對(duì)于病原體的控制有作用，但并不是必要的。

　　之后，作者證明了OX-40信號(hào)能夠促進(jìn)瘧原蟲(chóng)感染后多種類(lèi)型的CD4+T細(xì)胞的增殖，例如Th1，Th2，Tfh等，同時(shí)還能增強(qiáng)抗原特異性的抗體的產(chǎn)生。

　　由于PD-1本身也參與了T細(xì)胞活性的調(diào)節(jié)，而且是特異性抑制T細(xì)胞的活性。因此作者猜想如果在抑制PD-1活性的同時(shí)激活OX-40信號(hào)是否能夠進(jìn)一步提升抗瘧疾的免疫反應(yīng)。為了證實(shí)這一猜想，作者向小鼠感染模型同時(shí)接入PD-1阻斷型抗體與OX-40刺激性抗體。在用藥的早期（感染后7天），作者發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥確實(shí)能夠進(jìn)一步降低瘧原蟲(chóng)的數(shù)量。然而，在感染后一個(gè)月作用，瘧原蟲(chóng)的感染出現(xiàn)明顯反彈。為了搞清楚其背后的原因，作者通過(guò)細(xì)胞水平的分析發(fā)現(xiàn)在感染后20天，聯(lián)合用藥導(dǎo)致效應(yīng)性BCL6+CD4+T細(xì)胞的大幅減少，同時(shí)生發(fā)中心的Tfh細(xì)胞與B細(xì)胞數(shù)量也明顯減少。這一結(jié)果暗示了兩種信號(hào)通路的交叉產(chǎn)生了某種失衡效應(yīng)，從而使得B細(xì)胞的活化出現(xiàn)了障礙。

　　進(jìn)一步，作者通過(guò)檢測(cè)一系列細(xì)胞因子，發(fā)現(xiàn)血清中的IFN-gamma水平與生發(fā)中心的B細(xì)胞數(shù)量呈反向的相關(guān)性。同時(shí)，作者還發(fā)現(xiàn)過(guò)量的IFN-gamma伴隨著效應(yīng)T細(xì)胞中T-bet+/BCL6+的比例明顯上升。這也解釋了Tfh細(xì)胞變少的原因。

　　為了證實(shí)這一問(wèn)題，作者利用上述的IFNgamma-/-小鼠進(jìn)行聯(lián)合用藥。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：相比于野生型小鼠，在突變小鼠上的雙抗體處理能夠產(chǎn)生更多的抗原特異性抗體。

　　綜上，作者揭示了OX-40作為一類(lèi)T細(xì)胞共刺激因子在瘧原蟲(chóng)感染中的復(fù)雜調(diào)控機(jī)制。