近年來(lái)咳嗽變異性哮喘（coughvariantasthma，CVA）的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，中國(guó)兒童慢性咳嗽病因構(gòu)成比研究協(xié)作組在2011年完成的全國(guó)調(diào)研中發(fā)現(xiàn)，CVA是引起中國(guó)兒童慢性咳嗽的第一位病因，達(dá)41.95％。如果治療不及時(shí)，反復(fù)發(fā)作，就可能發(fā)展為典型哮喘。有報(bào)道，接近30%的CVA患者最終可發(fā)展成典型支氣管哮喘（classicasthma，CA），有學(xué)者認(rèn)為，CVA是CA的前期狀態(tài)。

一、CVA概況

CVA是引起我國(guó)兒童尤其是學(xué)齡前和學(xué)齡期兒童慢性咳嗽的最常見(jiàn)原因。Glauser在1972年首次描述以咳嗽為惟一癥狀的孤立性慢性咳嗽，可持續(xù)多年，直接影響工作、學(xué)習(xí)、睡眠和生命質(zhì)量。研究發(fā)現(xiàn)，支氣管舒張劑治療對(duì)這類咳嗽有效，表明咳嗽與支氣管收縮有關(guān)。1979年此類咳嗽被命名為CVA。2006年版的全球哮喘防治創(chuàng)議（GINA）將CVA定義為：以慢性咳嗽為惟一或主要癥狀（伴有氣道高反應(yīng)性）的一種特殊類型的哮喘，兒童更多見(jiàn)，夜間癥狀更顯著，白天檢查可正常。臨床上通常將沒(méi)有明確病因、同時(shí)有支氣管高反應(yīng)性特征的慢性咳嗽稱為CVA。

二、CVA的發(fā)病機(jī)制及其相關(guān)因素

1.發(fā)病機(jī)制CVA的發(fā)病機(jī)制尚不明確。目前認(rèn)為其和CA發(fā)病機(jī)制相似，主要是以慢性氣道炎癥與氣道高反應(yīng)性為本質(zhì)，還可能與以下因素有關(guān)：（1）持續(xù)的氣道炎癥導(dǎo)致支氣管黏膜受到損傷，使暴露的迷走神經(jīng)感受器受到刺激，從而通過(guò)迷走神經(jīng)通路引起咳嗽反應(yīng)。由于夜間的迷走神經(jīng)張力增高從而導(dǎo)致咳嗽加劇。為了闡明CVA患者咳嗽與支氣管收縮的炎癥機(jī)制，一項(xiàng)研究納入了27例不抽煙和首次接受糖皮質(zhì)激素治療的CVA和CA患者，對(duì)所有受試者進(jìn)行辣椒素激發(fā)試驗(yàn)及支氣管組胺試驗(yàn)，并對(duì)其呼出氣體中的NO和痰中的炎性細(xì)胞分類再計(jì)數(shù)，并對(duì)痰中嗜酸性粒細(xì)胞陽(yáng)離子蛋白（ECP）、IL-5、IL-8和TNF-α等物質(zhì)進(jìn)行測(cè)定。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，CVA和CA患者之間在可溶性炎性標(biāo)志物或細(xì)胞計(jì)數(shù)的炎癥形式差異均沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。（2）氣道病理改變包括充血、滲出、炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、嗜酸粒細(xì)胞增多及黏膜上皮受損和氣道重建（基底膜增厚、但程度較典型哮喘輕）。（3）咳嗽受體敏感性增加。用乙酰甲膽堿對(duì)CVA兒童進(jìn)行支氣管激發(fā)試驗(yàn)顯示，雖然CVA患者存在氣道高反應(yīng)性（BHR），但其反應(yīng)的敏感性比CA患者低。與CA患者相比，CVA患者出現(xiàn)喘鳴的閾值更高，對(duì)非特異性氣道刺激的支氣管收縮反應(yīng)更低，即CVA患者的氣道不容易收縮，而且收縮的強(qiáng)度是有限度的。由于支氣管收縮輕微，患者表現(xiàn)為持續(xù)咳嗽而無(wú)喘鳴。導(dǎo)致喘鳴發(fā)生的氣道阻塞程度可能存在著個(gè)體間的差異，在CVA患者中需要有更嚴(yán)重的氣道收縮才會(huì)發(fā)生喘鳴。

2.相關(guān)因素病因與季節(jié)密切相關(guān)，發(fā)病頻率分布有季節(jié)性。變應(yīng)原與CVA轉(zhuǎn)歸可能存在聯(lián)系，變應(yīng)原避免對(duì)CVA的防治是必要的。此外，運(yùn)動(dòng)、空氣污染、上呼吸道感染也可誘發(fā)或加重CVA。最新研究顯示肺炎支原體感染和CVA的相關(guān)。

三、CVA的診斷依據(jù)及線索

CVA混雜在多種慢性咳嗽原因中，不易明確診斷。全球目前也沒(méi)有完全統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，尚存在爭(zhēng)議。我國(guó)目前采用以下診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）咳嗽持續(xù)＞4周，常在運(yùn)動(dòng)、夜間和(或)凌晨發(fā)作或加重，以干咳為主，不伴有喘息；（2）臨床上無(wú)感染征象，或經(jīng)較長(zhǎng)時(shí)間抗生素治療無(wú)效；（3）抗哮喘藥物診斷性治療有效；（4）排除其他原因引起的慢性咳嗽；（5）支氣管激發(fā)試驗(yàn)陽(yáng)性和(或)PEFEl問(wèn)變異率(連續(xù)監(jiān)測(cè)2周)≥13％；（6）個(gè)人或一、二級(jí)親屬過(guò)敏性疾病史，或變應(yīng)原檢測(cè)陽(yáng)性。以上第1～4項(xiàng)為診斷基本條件。（注：此處替換成《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南（2016年）》標(biāo)準(zhǔn)）但是，兒童CVA診斷關(guān)注的是臨床特征和診斷線索，注重的是病史和癥狀。作為CVA診斷性治療予以口服β2受體激動(dòng)劑（如丙卡特羅、特布他林、沙丁胺醇等）1～2周，也有使用透皮吸收型β2受體激動(dòng)劑（妥洛特羅），咳嗽癥狀緩解者則有助于診斷。

四、CVA的治療

一旦明確診斷CVA，須按哮喘長(zhǎng)期規(guī)范治療。包括選擇吸入糖皮質(zhì)激素（ICS）或口服白三烯受體拮抗劑或兩者聯(lián)合治療，療程至少8周。而ACCP關(guān)于CVA的臨床醫(yī)療準(zhǔn)則建議：對(duì)CVA患者的初始治療，應(yīng)采用吸入支氣管舒張劑和ICS的方案。

1.支氣管舒張劑的選擇

《支氣管舒張劑在兒童呼吸道常見(jiàn)疾病中應(yīng)用的專家共識(shí)》中明確指出了治療原則，吸入性短效β受體激動(dòng)劑（SABA）霧化治療、氣霧劑吸入治療或口服藥物治療，藥物劑量與典型哮喘相同，大多數(shù)患兒治療1～2周，咳嗽癥狀會(huì)明顯減輕或緩解。CVA的長(zhǎng)期治療同典型哮喘，5歲以上兒童如果單用ICS治療效果不佳，可聯(lián)合LABA治療。

2.關(guān)于ICS的選擇：

《糖皮質(zhì)激素霧化吸入療法的專家共識(shí)》中提到臨床應(yīng)用布地奈德混懸液霧化吸入治療：對(duì)門診≤5歲的CVA患兒，按其咳嗽嚴(yán)重程度，用布地奈德混懸液每次0.5～1.0mg霧化吸入，2次/d。取得CVA咳嗽的完全緩解，可能須治療數(shù)周，因此CVA使用布地奈德混懸液霧化吸入治療的時(shí)間一般不少于6～8周。對(duì)于嚴(yán)重咳嗽者或使用ICS僅部分有效者，可以考慮行口服糖皮質(zhì)激素診斷性治療，兒童CVA口服激素的使用應(yīng)謹(jǐn)慎，口服激素可以單用，但使用時(shí)間一般不超過(guò)1周，或隨后由ICS替代。

2008年由洪建國(guó)組織的一項(xiàng)為期7周全國(guó)多中心、開(kāi)放性、非干預(yù)性的臨床研究顯示，CVA患兒經(jīng)布地奈德混懸液霧化吸入治療后，從第2周起的日間、夜間癥狀評(píng)分和總評(píng)分均較治療第1周時(shí)顯著下降；第7周時(shí)，有效控制率達(dá)89.92％；患兒的依從性良好，第7周時(shí)，仍有87.49％的患兒依從性好；布地奈德混懸液霧化吸入的安全性良好，無(wú)自發(fā)主訴的不良事件報(bào)告。對(duì)成人患者的研究也顯示，CVA和CA患者用布地奈德400μg/d等效劑量ICS治療12個(gè)月，與CA組患者相比，ICS治療可顯著改善CVA患者的氣道高反應(yīng)性；ICS治療6個(gè)月后，CVA患者組嗜酸性粒細(xì)胞比例顯著降低，而典型哮喘患者組治療12個(gè)月后才出現(xiàn)變化，提示ICS治療可顯著抑制CVA患者的氣道炎癥反應(yīng)。

3.白三烯受體拮抗劑

經(jīng)支氣管舒張劑和ICS治療2周，患兒的咳嗽癥狀仍未能得到控制，應(yīng)對(duì)疾病進(jìn)行重新評(píng)估。如果顯示氣道嗜酸性粒細(xì)胞增多，可以考慮附加白三烯受體拮抗劑治療。白三烯受體拮抗劑可以作為高劑量ICS的附加治療以減少ICS的劑量。隨機(jī)前瞻性雙盲研究顯示，白三烯受體拮抗劑可有效改善CVA患者的咳嗽，并抑制CVA患者對(duì)吸入辣椒素的咳嗽敏感性。23例不吸煙且接受初始治療的持續(xù)CVA患者，使用孟魯司特治療4周后，咳嗽癥狀明顯改善，CVA患者氣道咳嗽敏感性顯著降低；并能降低痰液嗜酸性細(xì)胞計(jì)數(shù)。

白三烯受體拮抗劑對(duì)慢性哮喘炎癥和氣道壁重構(gòu)有明確拮抗作用，而在CVA中已被證實(shí)存在有上皮下層的增厚，雖然程度較典型哮喘輕，因此有理由考慮使用白三烯受體拮抗劑長(zhǎng)期抗炎治療CVA，但是白三烯受體拮抗劑單藥治療對(duì)于預(yù)防CVA氣道重構(gòu)的作用尚不明確。

4.其它雖然早期的報(bào)道使用茶堿治療CVA有效，但是作用機(jī)制未明，目前尚無(wú)有關(guān)茶堿治療對(duì)CVA的近期和長(zhǎng)期療效的資料?？紤]到藥物的有效性和安全性，目前的哮喘指南中僅將茶堿作為難治性哮喘的二線治療藥物，其在CVA治療中的地位與之相同，不作為單一藥物治療兒童CVA。

五、總結(jié)

兒童CVA是慢性咳嗽的主要原因之一，對(duì)于存在支氣管反應(yīng)性增高的慢性咳嗽患者，要考慮CVA的可能。其發(fā)病機(jī)理與典型哮喘相似，存在氣道慢性炎癥、氣道高反應(yīng)性和氣道重塑。CVA的臨床診斷需要依靠病史、癥狀、體檢及輔助檢查，確診依賴于支氣管舒張劑對(duì)咳嗽癥狀的明確治療效應(yīng)。相反，如吸入甲膽堿激發(fā)試驗(yàn)陰性，可基本排除CVA的診斷。一旦確診CVA應(yīng)盡早進(jìn)行規(guī)范抗哮喘治療，使用抗炎藥物早期干預(yù)有利于預(yù)防CA的發(fā)生。此外，需對(duì)患兒進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，了解其發(fā)展成CA的線索，盡量阻斷此進(jìn)程。