哮喘的治療目標(biāo)與一般治療原則

哮喘治療目標(biāo)在于達(dá)到哮喘癥狀的良好控制，維持正常的活動水平，同時(shí)盡可能減少急性發(fā)作、肺功能不可逆損害和藥物相關(guān)不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。經(jīng)過適當(dāng)?shù)闹委熀凸芾恚^大多數(shù)哮喘患者能夠達(dá)到這一目標(biāo)。

哮喘慢性持續(xù)期的治療原則是以患者病情嚴(yán)重程度和控制水平為基礎(chǔ)，選擇相應(yīng)的治療方案。基于哮喘控制水平的治療策略已經(jīng)得到大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的支持。應(yīng)為每例初診患者制訂書面的哮喘防治計(jì)劃，定期隨訪、監(jiān)測，并根據(jù)患者控制水平及時(shí)調(diào)整治療以達(dá)到并維持哮喘控制(圖1)。

哮喘治療方案的選擇既要考慮群體水平，也要兼顧患者的個(gè)體差異。在群體水平上，需要關(guān)注治療的有效性、安全性、可獲得性和效價(jià)比，本指南推薦的長期治療方案(階梯式治療方案)分為5級(見"制訂治療方案"部分)，主要是通過國內(nèi)外大量隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)和觀察性研究得到的群體水平的證據(jù)，推薦用于多數(shù)哮喘患者，可以獲得更好的癥狀控制、更好的安全性、更低的費(fèi)用負(fù)擔(dān)以及更低的急性發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)；在個(gè)體水平上，需要考慮患者的臨床特征或表型、可能的療效差異、患者的喜好、吸入技術(shù)、依從性、經(jīng)濟(jì)能力和醫(yī)療資源等實(shí)際狀況。

藥物

治療哮喘的藥物可以分為控制藥物和緩解藥物：(1)控制藥物：需要每天使用并長時(shí)間維持的藥物，這些藥物主要通過抗炎作用使哮喘維持臨床控制，其中包括吸入性糖皮質(zhì)激素(ICS)、全身性激素、白三烯調(diào)節(jié)劑、長效β2-受體激動劑(LABA)、緩釋茶堿、色甘酸鈉、抗IgE單克隆抗體及其他有助于減少全身激素劑量的藥物等；(2)緩解藥物：又稱急救藥物，這些藥物在有癥狀時(shí)按需使用，通過迅速解除支氣管痙攣從而緩解哮喘癥狀，包括速效吸入和短效口服β2-受體激動劑、全身性激素、吸入性抗膽堿能藥物、短效茶堿等。

1糖皮質(zhì)激素(ICS)

糖皮質(zhì)激素是最有效的控制哮喘氣道炎癥的藥物。慢性持續(xù)期哮喘主要通過吸入和口服途徑給藥，吸入為首選途徑。

吸入給藥：ICS局部抗炎作用強(qiáng)，藥物直接作用于呼吸道，所需劑量較小，全身性不良反應(yīng)較少。對ICS的反應(yīng)性存在一定的個(gè)體和人種差異，多年前我國一項(xiàng)應(yīng)用氟替卡松治療哮喘的多中心臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，中國哮喘患者接受GINA推薦高限ICS劑量的50%，也能獲得與高限劑量相似的效果(證據(jù)等級B)。

ICS可有效控制氣道炎癥、降低氣道高反應(yīng)性、減輕哮喘癥狀、改善肺功能、提高生活質(zhì)量、減少哮喘發(fā)作的頻率和減輕發(fā)作時(shí)的嚴(yán)重程度，降低病死率。其他治療藥物和治療方案如ICS/LABA復(fù)合制劑(證據(jù)等級A)，ICS/福莫特羅復(fù)合制劑用于維持或緩解治療方案(證據(jù)等級A)，均可明顯提高治療效果。對那些需要使用大劑量ICS來控制癥狀或預(yù)防急性發(fā)作的患者，應(yīng)當(dāng)特別關(guān)注ICS相關(guān)的不良反應(yīng)。

ICS在口咽局部的不良反應(yīng)包括聲音嘶啞、咽部不適和念珠菌感染。吸藥后應(yīng)及時(shí)用清水含漱口咽部，選用干粉吸入劑或加用儲霧器可減少上述不良反應(yīng)。ICS全身不良反應(yīng)的大小與藥物劑量、藥物的生物利用度、在腸道的吸收、肝臟首過代謝率及全身吸收藥物的半衰期等因素有關(guān)。哮喘患者長期吸入臨床推薦劑量范圍內(nèi)的ICS是安全的，但長期高劑量吸入激素后也可出現(xiàn)全身不良反應(yīng)，如骨質(zhì)疏松、腎上腺皮質(zhì)軸抑制等。臨床上常用的ICS及其劑量換算見表5。

吸入藥物的療效取決于肺內(nèi)沉積率，而肺內(nèi)沉積率受藥物劑型、給藥裝置、吸入技術(shù)等多種因素影響。一般而言，干粉吸入裝置肺內(nèi)沉積率高于氣霧劑，超細(xì)顆粒氣霧劑高于普通氣霧劑。

口服給藥：對于大劑量ICS聯(lián)合LABA仍不能控制的持續(xù)性哮喘和激素依賴型哮喘，可以疊加小劑量口服激素維持治療。一般使用半衰期較短的激素(如潑尼松、潑尼松龍或甲潑尼龍等)，推薦采用每天或隔天清晨頓服給藥的方式，以減少外源性激素對下丘腦-垂體-腎上腺軸的抑制作用。潑尼松的每日維持劑量最好≤10mg，關(guān)于口服激素維持治療的療程目前尚缺乏臨床研究的證據(jù)。長期口服激素可以引起骨質(zhì)疏松癥、高血壓、糖尿病、下丘腦－垂體－腎上腺軸抑制、肥胖癥、白內(nèi)障、青光眼、皮膚菲薄及肌無力等。對于伴有結(jié)核病、糖尿病、真菌感染、骨質(zhì)疏松、青光眼、嚴(yán)重抑郁或消化性潰瘍的哮喘患者，應(yīng)慎重給予全身激素并密切隨訪。

2β2-受體激動劑

短效β2-受體激動劑(SABA)：常用藥物如沙丁胺醇和特布他林等。

①吸入給藥：可供吸入的SABA包括氣霧劑、溶液等。這類藥物能夠迅速緩解支氣管痙攣，通常在數(shù)分鐘內(nèi)起效，療效可維持?jǐn)?shù)小時(shí)，是緩解輕至中度哮喘急性癥狀的首選藥物，也可用于預(yù)防運(yùn)動性哮喘。這類藥物應(yīng)按需使用，不宜長期、單一、過量應(yīng)用。不良反應(yīng)包括骨骼肌震顫、低血鉀、心律紊亂等。

②口服給藥：如沙丁胺醇、特布他林、丙卡特羅等，通常在服藥后15～30min起效，療效維持4～6h。使用雖較方便，但心悸、骨骼肌震顫等不良反應(yīng)比吸入給藥時(shí)明顯。國內(nèi)一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照多中心研究結(jié)果顯示，丙卡特羅聯(lián)合ICS治療咳嗽變異性哮喘具有較好的療效和耐受性，但不推薦用于哮喘的長期維持治療(證據(jù)等級A)。緩釋和控釋劑型的平喘作用維持時(shí)間可達(dá)8～12h，特布他林的前體藥班布特羅的作用可維持24h，可減少用藥次數(shù)，適用于夜間哮喘患者的預(yù)防和治療。

③注射給藥：雖然平喘作用較為迅速，但因全身不良反應(yīng)的發(fā)生率較高，不推薦使用。

長效β2-受體激動劑(LABA)：

LABA舒張支氣管平滑肌的作用可維持12h以上。目前在我國臨床使用的吸入型LABA有沙美特羅、福莫特羅和茚達(dá)特羅等，可通過氣霧劑、干粉劑或碟劑裝置給藥。福莫特羅起效快，也可作為緩解藥物按需使用。長期單獨(dú)使用LABA有增加哮喘死亡的風(fēng)險(xiǎn)，不推薦長期單獨(dú)使用LABA(證據(jù)等級A)。

3ICS/LABA復(fù)合制劑

ICS和LABA具有協(xié)同的抗炎和平喘作用，可獲得相當(dāng)于或優(yōu)于加倍劑量ICS的療效，并可增加患者的依從性、減少大劑量ICS的不良反應(yīng)，尤其適合于中至重度持續(xù)哮喘患者的長期治療(證據(jù)等級A)，低劑量ICS/福莫特羅干粉劑也可作為按需使用藥物。目前在我國臨床上應(yīng)用的復(fù)合制劑有不同規(guī)格的布地奈德/福莫特羅干粉劑、氟替卡松/沙美特羅干粉劑和倍氯米松/福莫特羅氣霧劑。

4白三烯調(diào)節(jié)劑(LTRA)

包括半胱氨酰白三烯調(diào)節(jié)劑和5－脂氧合酶抑制劑，是ICS之外唯一可單獨(dú)應(yīng)用的長期控制性藥物，可作為輕度哮喘的替代治療藥物和中重度哮喘的聯(lián)合用藥。目前在國內(nèi)主要使用半胱氨酰白三烯受體拮抗劑。LTRA可減輕哮喘癥狀、改善肺功能、減少哮喘的惡化，但其抗炎作用不如ICS。LTRA服用方便，尤其適用于伴有過敏性鼻炎、阿司匹林哮喘、運(yùn)動性哮喘患者的治療。

5茶堿

具有舒張支氣管平滑肌及強(qiáng)心、利尿、興奮呼吸中樞和呼吸肌等作用，低濃度茶堿具有一定的抗炎作用。研究發(fā)現(xiàn)，茶堿的代謝有種族差異性，中國人與美國人相比，血漿藥物分布濃度高，總清除率低。因此，中國人給予較小劑量的茶堿即可起到治療作用。國內(nèi)研究結(jié)果證實(shí)，小劑量茶堿聯(lián)合激素治療哮喘的作用與較高劑量激素療法具有同等療效，對下丘腦-垂體-腎上腺的抑制作用則較高劑量激素療法弱(證據(jù)等級C)。對吸入ICS或ICS/LABA仍未控制的哮喘患者，可加用緩釋茶堿作為哮喘的維持治療。

由于茶堿價(jià)格低廉，在我國及發(fā)展中國家廣泛使用。茶堿的不良反應(yīng)有惡心嘔吐、心律失常、血壓下降及多尿等，個(gè)體差異大，應(yīng)進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測。多索茶堿的作用與氨茶堿相同，不良反應(yīng)較輕。雙羥丙茶堿的作用較弱，不良反應(yīng)較少。

6抗膽堿藥物

吸入性抗膽堿藥物，如短效抗膽堿能藥物(SAMA)異丙托溴銨和長效抗膽堿能藥物(LAMA)噻托溴銨，具有一定的支氣管舒張作用，但較β2-受體激動劑弱，起效也較慢。前者可通過氣霧劑和霧化溶液給藥，后者有干粉劑和軟霧劑。本品與β2-受體激動劑聯(lián)合應(yīng)用具有互補(bǔ)作用。妊娠早期婦女、患有青光眼、前列腺肥大的患者應(yīng)慎用此類藥物。

7抗IgE治療

抗IgE單克隆抗體適用于需要第5級治療且血清IgE水平增高的過敏性哮喘患者。全球多項(xiàng)臨床及上市后研究顯示，抗IgE單克隆抗體可顯著改善重癥哮喘患者的癥狀、肺功能和生活質(zhì)量，減少口服激素和急救用藥，降低哮喘嚴(yán)重急性發(fā)作率，降低住院率，且具有良好的安全性和耐受性(證據(jù)等級A)。我國一項(xiàng)臨床研究結(jié)果顯示，抗IgE單克隆抗體在中國人群中的有效性和安全性與全球數(shù)據(jù)一致。抗IgE單克隆抗體的遠(yuǎn)期療效與安全性有待進(jìn)一步觀察。

8變應(yīng)原特異性免疫療法(AIT)

通過皮下注射常見吸入變應(yīng)原(如塵螨、豚草等)提取液，可減輕哮喘癥狀和降低氣道高反應(yīng)性，適用于變應(yīng)原明確，且在嚴(yán)格的環(huán)境控制和藥物治療后仍控制不良的哮喘患者。其遠(yuǎn)期療效和安全性尚待進(jìn)一步研究與評價(jià)，變應(yīng)原制備的標(biāo)準(zhǔn)化也有待加強(qiáng)。AIT存在過敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)在醫(yī)師指導(dǎo)下進(jìn)行。舌下給藥(SLIT)較皮下注射簡便，過敏反應(yīng)發(fā)生率較低，但長期療效尚待進(jìn)一步驗(yàn)證(證據(jù)等級A)。

9其他治療哮喘藥物

第二代抗組胺藥物(H1受體拮抗劑)如氯雷他定、阿司咪唑、氮司丁及特非那丁，其他口服抗變態(tài)反應(yīng)藥物如曲尼司特、瑞吡司特等，在哮喘治療中作用較弱，主要用于伴有變應(yīng)性鼻炎的哮喘患者。