兒童咳嗽變異性哮喘診治
兒童咳嗽變異性哮喘診治
近年來咳嗽變異性哮喘（coughvariantasthma，CVA）的發(fā)病率呈逐年上升趨勢，中國兒童慢性咳嗽病因構(gòu)成比研究協(xié)作組在2011年完成的全國調(diào)研中發(fā)現(xiàn)，CVA是引起中國兒童慢性咳嗽的第一位病因，達(dá)41.95％。如果治療不及時，反復(fù)發(fā)作，就可能發(fā)展為典型哮喘。有報道，接近30%的CVA患者最終可發(fā)展成典型支氣管哮喘（classicasthma，CA），有學(xué)者認(rèn)為，CVA是CA的前期狀態(tài)。
一、CVA概況
CVA是引起我國兒童尤其是學(xué)齡前和學(xué)齡期兒童慢性咳嗽的最常見原因。Glauser在1972年首次描述以咳嗽為惟一癥狀的孤立性慢性咳嗽，可持續(xù)多年，直接影響工作、學(xué)習(xí)、睡眠和生命質(zhì)量。研究發(fā)現(xiàn)，支氣管舒張劑治療對這類咳嗽有效，表明咳嗽與支氣管收縮有關(guān)。1979年此類咳嗽被命名為CVA。2006年版的全球哮喘防治創(chuàng)議（GINA）將CVA定義為：以慢性咳嗽為惟一或主要癥狀（伴有氣道高反應(yīng)性）的一種特殊類型的哮喘，兒童更多見，夜間癥狀更顯著，白天檢查可正常。臨床上通常將沒有明確病因、同時有支氣管高反應(yīng)性特征的慢性咳嗽稱為CVA。
二、CVA的發(fā)病機(jī)制及其相關(guān)因素
1.發(fā)病機(jī)制CVA的發(fā)病機(jī)制尚不明確。目前認(rèn)為其和CA發(fā)病機(jī)制相似，主要是以慢性氣道炎癥與氣道高反應(yīng)性為本質(zhì)，還可能與以下因素有關(guān)：（1）持續(xù)的氣道炎癥導(dǎo)致支氣管黏膜受到損傷，使暴露的迷走神經(jīng)感受器受到刺激，從而通過迷走神經(jīng)通路引起咳嗽反應(yīng)。由于夜間的迷走神經(jīng)張力增高從而導(dǎo)致咳嗽加劇。為了闡明CVA患者咳嗽與支氣管收縮的炎癥機(jī)制，一項(xiàng)研究納入了27例不抽煙和首次接受糖皮質(zhì)激素治療的CVA和CA患者，對所有受試者進(jìn)行辣椒素激發(fā)試驗(yàn)及支氣管組胺試驗(yàn)，并對其呼出氣體中的NO和
痰中的炎性細(xì)胞分類再計(jì)數(shù)，并對痰中嗜酸性粒細(xì)胞陽離子蛋白（ECP）、IL-5、IL-8和TNF-α等物質(zhì)進(jìn)行測定。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，CVA和CA患者之間在可溶性炎性標(biāo)志物或細(xì)胞計(jì)數(shù)的炎癥形式差異均沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。（2）氣道病理改變包括充血、滲出、炎性細(xì)胞浸潤、嗜酸粒細(xì)胞增多及黏膜上皮受損和氣道重建（基底膜增厚、但程度較典型哮喘輕）。（3）咳嗽受體敏感性增加。用乙酰甲膽堿對CVA兒童進(jìn)行支氣管激發(fā)試驗(yàn)顯示，雖然CVA患者存在氣道高反應(yīng)性（BHR），但其反應(yīng)的敏感性比CA患者低。與CA患者相比，CVA患者出現(xiàn)喘鳴的閾值更高，對非特異性氣道刺激的支氣管收縮反應(yīng)更低，即CVA患者的氣道不容易收縮，而且收縮的強(qiáng)度是有限度的。由于支氣管收縮輕微，患者表現(xiàn)為持續(xù)咳嗽而無喘鳴。導(dǎo)致喘鳴發(fā)生的氣道阻塞程度可能存在著個體間的差異，在CVA患者中需要有更嚴(yán)重的氣道收縮才會發(fā)生喘鳴。
2.相關(guān)因素病因與季節(jié)密切相關(guān)，發(fā)病頻率分布有季節(jié)性。變應(yīng)原與CVA轉(zhuǎn)歸可能存在聯(lián)系，變應(yīng)原避免對CVA的防治是必要的。此外，運(yùn)動、空氣污染、上呼吸道感染也可誘發(fā)或加重CVA。最新研究顯示肺炎支原體感染和CVA的相關(guān)。
三、CVA的診斷依據(jù)及線索
CVA混雜在多種慢性咳嗽原因中，不易明確診斷。全球目前也沒有完全統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，尚存在爭議。我國目前采用以下診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）咳嗽持續(xù)＞4周，常在運(yùn)動、夜間和(或)凌晨發(fā)作或加重，以干咳為主，不伴有喘息；（2）臨床上無感染征象，或經(jīng)較長時間抗生素治療無效；（3）抗哮喘
藥物診斷性治療有效；（4）排除其他原因引起的慢性咳嗽；（5）支氣管激發(fā)試驗(yàn)陽性和(或)PEFEl問變異率(連續(xù)監(jiān)測2周)≥13％；（6）個人或一、二級親屬過敏性疾病史，或變應(yīng)原檢測陽性。以上第1～4項(xiàng)為診斷基本條件。（注：此處替換成《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南（2016年）》標(biāo)準(zhǔn)）但是，兒童CVA診斷關(guān)注的是臨床特征和診斷線索，注重的是病史和癥狀。作為CVA診斷性治療予以口服β2受體激動劑（如丙卡特羅、特布他林、沙丁胺醇等）1～2周，也有使用透皮吸收型β2受體激動劑（妥洛特羅），咳嗽癥狀緩解者則有助于診斷。
四、CVA的治療
一旦明確診斷CVA，須按哮喘長期規(guī)范治療。包括選擇吸入糖皮質(zhì)激素（ICS）或口服白三烯受體拮抗劑或兩者聯(lián)合治療，療程至少8周。而ACCP關(guān)于CVA的臨床醫(yī)療準(zhǔn)則建議：對CVA患者的初始治療，應(yīng)采用吸入支氣管舒張劑和ICS的方案。
1.支氣管舒張劑的選擇
《支氣管舒張劑在兒童呼吸道常見疾病中應(yīng)用的專家共識》中明確指出了治療原則，吸入性短效β受體激動劑（SABA）霧化治療、氣霧劑吸入治療或口服藥物治療，藥物劑量與典型哮喘相同，大多數(shù)患兒治療1～2周，咳嗽癥狀會明顯減輕或緩解。CVA的長期治療同典型哮喘，5歲以上兒童如果單用ICS治療效果不佳，可聯(lián)合LABA治療。
2.關(guān)于ICS的選擇：
《糖皮質(zhì)激素霧化吸入療法的專家共識》中提到臨床應(yīng)用
布地奈德混懸液霧化吸入治療：對門診≤5歲的CVA患兒，按其咳嗽嚴(yán)重程度，用布地奈德混懸液每次0.5～1.0mg霧化吸入，2次/d。取得CVA咳嗽的完全緩解，可能須治療數(shù)周，因此CVA使用布地奈德混懸液霧化吸入治療的時間一般不少于6～8周。對于嚴(yán)重咳嗽者或使用ICS僅部分有效者，可以考慮行口服糖皮質(zhì)激素診斷性治療，兒童CVA口服激素的使用應(yīng)謹(jǐn)慎，口服激素可以單用，但使用時間一般不超過1周，或隨后由ICS替代。
2008年由洪建國組織的一項(xiàng)為期7周全國多中心、開放性、非干預(yù)性的臨床研究顯示，CVA患兒經(jīng)布地奈德混懸液霧化吸入治療后，從第2周起的日間、夜間癥狀評分和總評分均較治療第1周時顯著下降；第7周時，有效控制率達(dá)89.92％；患兒的依從性良好，第7周時，仍有87.49％的患兒依從性好；布地奈德混懸液霧化吸入的安全性良好，無自發(fā)主訴的不良事件報告。對成人患者的研究也顯示，CVA和CA患者用布地奈德400μg/d等效劑量ICS治療12個月，與CA組患者相比，ICS治療可顯著改善CVA患者的氣道高反應(yīng)性；ICS治療6個月后，CVA患者組嗜酸性粒細(xì)胞比例顯著降低，而典型哮喘患者組治療12個月后才出現(xiàn)變化，提示ICS治療可顯著抑制CVA患者的氣道炎癥反應(yīng)。
3.白三烯受體拮抗劑
經(jīng)支氣管舒張劑和ICS治療2周，患兒的咳嗽癥狀仍未能得到控制，應(yīng)對疾病進(jìn)行重新評估。如果顯示氣道嗜酸性粒細(xì)胞增多，可以考慮附加白三烯受體拮抗劑治療。白三烯受體拮抗劑可以作為高劑量ICS的附加治療以減少ICS的劑量。隨機(jī)前瞻性雙盲研究顯示，白三烯受體拮抗劑可有效改善CVA患者的咳嗽，并抑制CVA患者對吸入辣椒素的咳嗽敏感性。23例不吸煙且接受初始治療的持續(xù)CVA患者，使用孟魯司特治療4周后，咳嗽癥狀明顯改善，CVA患者氣道咳嗽敏感性顯著降低；并能降低痰液嗜酸性細(xì)胞計(jì)數(shù)。
白三烯受體拮抗劑對慢性哮喘炎癥和氣道壁重構(gòu)有明確拮抗作用，而在CVA中已被證實(shí)存在有上皮下層的增厚，雖然程度較典型哮喘輕，因此有理由考慮使用白三烯受體拮抗劑長期抗炎治療CVA，但是白三烯受體拮抗劑單藥治療對于預(yù)防CVA氣道重構(gòu)的作用尚不明確。
4.其它雖然早期的報道使用茶堿治療CVA有效，但是作用機(jī)制未明，目前尚無有關(guān)茶堿治療對CVA的近期和長期療效的資料?？紤]到藥物的有效性和安全性，目前的哮喘指南中僅將茶堿作為難治性哮喘的二線治療藥物，其在CVA治療中的地位與之相同，不作為單一藥物治療兒童CVA。
過敏性哮喘的預(yù)防
過敏性哮喘是機(jī)體接觸過敏源后，由嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞等多種炎癥因子參與的慢性氣道炎癥性疾病。過敏性哮喘發(fā)作期多有先兆癥狀，如噴嚏、流涕，咽癢、咳嗽、胸悶等，或者肺部聽診有支氣管哮鳴音，嚴(yán)重者可出血呼吸困難。而這種因接觸過敏源而出現(xiàn)的哮喘，多可在脫離致敏原后癥狀自行緩解，或使用平喘藥物等治療后緩解。但有少部分患者會在癥狀緩解后數(shù)小時候再次發(fā)作，甚至發(fā)展為哮喘持續(xù)狀態(tài)危及生命。
過敏性哮喘發(fā)作特點(diǎn)：
過敏性哮喘發(fā)作多有季節(jié)性，引起哮喘發(fā)作的過敏源主要有花粉、塵螨、病菌、動物皮屑、還有氣候變化等。
春天是萬物復(fù)蘇、百花盛開的季節(jié)，同時也是空氣中最可能混有霉菌、花粉、塵螨等過敏源的季節(jié)。另外，春季氣候變化反常，晝夜溫差大，易患感冒，感染病毒、細(xì)菌、支原體等也可誘發(fā)過敏性哮喘。當(dāng)你外出沐浴春天的陽光，享受繁花似錦的春色時，你（尤其是哮喘患者）應(yīng)該了解一下如何預(yù)防過敏性哮喘。
如何預(yù)防過敏性哮喘？
尋找過敏源：每個人對過敏源的反應(yīng)不一致，常見的過敏源有塵螨、花粉、霉菌等。部分食物如魚、蝦、蟹等水產(chǎn)品；雞蛋、牛肉、小麥、部分水果等；部分食物添加劑（如防腐劑、香精、色素等）；刺激性氣味，如油煙、香煙、煤氣等。
避免過敏源接觸：有過敏史的人，應(yīng)密切關(guān)注自己的生活、飲食習(xí)慣，了解自己的體質(zhì)情況。盡量避免與致敏物質(zhì)接觸，少去花草樹木多的地方，出門時要戴口罩。從戶外回家后應(yīng)及時更換衣物、洗澡，以清除從室外帶回的過敏源，也可使用家用空氣凈化器。
保持室內(nèi)清潔：居住或工作場所的物品，包括沙發(fā)、窗簾、空調(diào)等往往是塵螨、病菌的寄生地。所以，哮喘患者的生活、工作場所應(yīng)該保持適當(dāng)?shù)臏囟取⒏稍?，注意室?nèi)通風(fēng)，增加光照，勤洗被褥。盡量少用地毯、布藝品，不養(yǎng)花草等。
加強(qiáng)自我防護(hù)：哮喘病人應(yīng)注意保暖，預(yù)防感冒?？蛇m當(dāng)食用一些高熱量的食物，尤其是在季節(jié)交替，晝夜溫差大時，及時穿衣保暖，避免冷空氣刺激或受涼引起感冒。另外，加強(qiáng)體育鍛煉，增強(qiáng)體質(zhì)，防止過勞、保證睡眠充足，可提高機(jī)體對氣候變化的適應(yīng)能力，減少過敏性哮喘發(fā)作的幾率。
注意加強(qiáng)營養(yǎng)：此類患者平時多食用一些富含蛋白質(zhì)、維生素、微量元素的食物（對自身不致敏的食物）。如瘦肉、蛋類、豆制品，新鮮水果、蔬菜等。另外，生姜、紅棗、蜂蜜、西紅柿、葡萄、西蘭花、蘋果、胡蘿卜、糙米、洋蔥、大蒜等均有預(yù)防過敏的作用。
提前應(yīng)用相關(guān)藥物：對于有過敏性哮喘的患者，在春季來臨前，提前使用抗過敏藥物和鼻噴激素或吸入激素，可以預(yù)防和減輕過敏性鼻炎、過敏性哮喘的癥狀，避免哮喘的急性加重發(fā)作。
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