一、CVA概況

 

　　CVA是引起我國兒童尤其是學齡前和學齡期兒童慢性咳嗽的最常見原因。Glauser在1972年首次描述以咳嗽為惟一癥狀的孤立性慢性咳嗽，可持續(xù)多年，直接影響工作、學習、睡眠和生命質量。研究發(fā)現，支氣管舒張劑治療對這類咳嗽有效，表明咳嗽與支氣管收縮有關。1979年此類咳嗽被命名為CVA。2006年版的全球哮喘防治創(chuàng)議（GINA）將CVA定義為：以慢性咳嗽為惟一或主要癥狀（伴有氣道高反應性）的一種特殊類型的哮喘，兒童更多見，夜間癥狀更顯著，白天檢查可正常。臨床上通常將沒有明確病因、同時有支氣管高反應性特征的慢性咳嗽稱為CVA。

 

　　二、CVA的發(fā)病機制及其相關因素

 

　　1.發(fā)病機制CVA的發(fā)病機制尚不明確。目前認為其和CA發(fā)病機制相似，主要是以慢性氣道炎癥與氣道高反應性為本質，還可能與以下因素有關：（1）持續(xù)的氣道炎癥導致支氣管黏膜受到損傷，使暴露的迷走神經感受器受到刺激，從而通過迷走神經通路引起咳嗽反應。由于夜間的迷走神經張力增高從而導致咳嗽加劇。為了闡明CVA患者咳嗽與支氣管收縮的炎癥機制，一項研究納入了27例不抽煙和首次接受糖皮質激素治療的CVA和CA患者，對所有受試者進行辣椒素激發(fā)試驗及支氣管組胺試驗，并對其呼出氣體中的NO和痰中的炎性細胞分類再計數，并對痰中嗜酸性粒細胞陽離子蛋白（ECP）、IL-5、IL-8和TNF-α等物質進行測定。結果發(fā)現，CVA和CA患者之間在可溶性炎性標志物或細胞計數的炎癥形式差異均沒有統(tǒng)計學意義。（2）氣道病理改變包括充血、滲出、炎性細胞浸潤、嗜酸粒細胞增多及黏膜上皮受損和氣道重建（基底膜增厚、但程度較典型哮喘輕）。（3）咳嗽受體敏感性增加。用乙酰甲膽堿對CVA兒童進行支氣管激發(fā)試驗顯示，雖然CVA患者存在氣道高反應性（BHR），但其反應的敏感性比CA患者低。與CA患者相比，CVA患者出現喘鳴的閾值更高，對非特異性氣道刺激的支氣管收縮反應更低，即CVA患者的氣道不容易收縮，而且收縮的強度是有限度的。由于支氣管收縮輕微，患者表現為持續(xù)咳嗽而無喘鳴。導致喘鳴發(fā)生的氣道阻塞程度可能存在著個體間的差異，在CVA患者中需要有更嚴重的氣道收縮才會發(fā)生喘鳴。

 

　　2.相關因素病因與季節(jié)密切相關，發(fā)病頻率分布有季節(jié)性。變應原與CVA轉歸可能存在聯(lián)系，變應原避免對CVA的防治是必要的。此外，運動、空氣污染、上呼吸道感染也可誘發(fā)或加重CVA。最新研究顯示肺炎支原體感染和CVA的相關。

 

 

　　CVA混雜在多種慢性咳嗽原因中，不易明確診斷。全球目前也沒有完全統(tǒng)一的診斷標準，尚存在爭議。我國目前采用以下診斷標準：（1）咳嗽持續(xù)＞4周，常在運動、夜間和(或)凌晨發(fā)作或加重，以干咳為主，不伴有喘息；（2）臨床上無感染征象，或經較長時間抗生素治療無效；（3）抗哮喘藥物診斷性治療有效；（4）排除其他原因引起的慢性咳嗽；（5）支氣管激發(fā)試驗陽性和(或)PEFEl問變異率(連續(xù)監(jiān)測2周)≥13％；（6）個人或一、二級親屬過敏性疾病史，或變應原檢測陽性。以上第1～4項為診斷基本條件。（注：此處替換成《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南（2016年）》標準）但是，兒童CVA診斷關注的是臨床特征和診斷線索，注重的是病史和癥狀。作為CVA診斷性治療予以口服β2受體激動劑（如丙卡特羅、特布他林、沙丁胺醇等）1～2周，也有使用透皮吸收型β2受體激動劑（妥洛特羅），咳嗽癥狀緩解者則有助于診斷。

 

 

　　一旦明確診斷CVA，須按哮喘長期規(guī)范治療。包括選擇吸入糖皮質激素（ICS）或口服白三烯受體拮抗劑或兩者聯(lián)合治療，療程至少8周。而ACCP關于CVA的臨床醫(yī)療準則建議：對CVA患者的初始治療，應采用吸入支氣管舒張劑和ICS的方案。

 

 

　　《支氣管舒張劑在兒童呼吸道常見疾病中應用的專家共識》中明確指出了治療原則，吸入性短效β受體激動劑（SABA）霧化治療、氣霧劑吸入治療或口服藥物治療，藥物劑量與典型哮喘相同，大多數患兒治療1～2周，咳嗽癥狀會明顯減輕或緩解。CVA的長期治療同典型哮喘，5歲以上兒童如果單用ICS治療效果不佳，可聯(lián)合LABA治療。

 

 

　　《糖皮質激素霧化吸入療法的專家共識》中提到臨床應用布地奈德混懸液霧化吸入治療：對門診≤5歲的CVA患兒，按其咳嗽嚴重程度，用布地奈德混懸液每次0.5～1.0mg霧化吸入，2次/d。取得CVA咳嗽的完全緩解，可能須治療數周，因此CVA使用布地奈德混懸液霧化吸入治療的時間一般不少于6～8周。對于嚴重咳嗽者或使用ICS僅部分有效者，可以考慮行口服糖皮質激素診斷性治療，兒童CVA口服激素的使用應謹慎，口服激素可以單用，但使用時間一般不超過1周，或隨后由ICS替代。

 

　　2008年由洪建國組織的一項為期7周全國多中心、開放性、非干預性的臨床研究顯示，CVA患兒經布地奈德混懸液霧化吸入治療后，從第2周起的日間、夜間癥狀評分和總評分均較治療第1周時顯著下降；第7周時，有效控制率達89.92％；患兒的依從性良好，第7周時，仍有87.49％的患兒依從性好；布地奈德混懸液霧化吸入的安全性良好，無自發(fā)主訴的不良事件報告。對成人患者的研究也顯示，CVA和CA患者用布地奈德400μg/d等效劑量ICS治療12個月，與CA組患者相比，ICS治療可顯著改善CVA患者的氣道高反應性；ICS治療6個月后，CVA患者組嗜酸性粒細胞比例顯著降低，而典型哮喘患者組治療12個月后才出現變化，提示ICS治療可顯著抑制CVA患者的氣道炎癥反應。

 

 

　　經支氣管舒張劑和ICS治療2周，患兒的咳嗽癥狀仍未能得到控制，應對疾病進行重新評估。如果顯示氣道嗜酸性粒細胞增多，可以考慮附加白三烯受體拮抗劑治療。白三烯受體拮抗劑可以作為高劑量ICS的附加治療以減少ICS的劑量。隨機前瞻性雙盲研究顯示，白三烯受體拮抗劑可有效改善CVA患者的咳嗽，并抑制CVA患者對吸入辣椒素的咳嗽敏感性。23例不吸煙且接受初始治療的持續(xù)CVA患者，使用孟魯司特治療4周后，咳嗽癥狀明顯改善，CVA患者氣道咳嗽敏感性顯著降低；并能降低痰液嗜酸性細胞計數。

 

　　白三烯受體拮抗劑對慢性哮喘炎癥和氣道壁重構有明確拮抗作用，而在CVA中已被證實存在有上皮下層的增厚，雖然程度較典型哮喘輕，因此有理由考慮使用白三烯受體拮抗劑長期抗炎治療CVA，但是白三烯受體拮抗劑單藥治療對于預防CVA氣道重構的作用尚不明確。

 

　　4.其它雖然早期的報道使用茶堿治療CVA有效，但是作用機制未明，目前尚無有關茶堿治療對CVA的近期和長期療效的資料。考慮到藥物的有效性和安全性，目前的哮喘指南中僅將茶堿作為難治性哮喘的二線治療藥物，其在CVA治療中的地位與之相同，不作為單一藥物治療兒童CVA。

 

 

　　兒童CVA是慢性咳嗽的主要原因之一，對于存在支氣管反應性增高的慢性咳嗽患者，要考慮CVA的可能。其發(fā)病機理與典型哮喘相似，存在氣道慢性炎癥、氣道高反應性和氣道重塑。CVA的臨床診斷需要依靠病史、癥狀、體檢及輔助檢查，確診依賴于支氣管舒張劑對咳嗽癥狀的明確治療效應。相反，如吸入甲膽堿激發(fā)試驗陰性，可基本排除CVA的診斷。一旦確診CVA應盡早進行規(guī)范抗哮喘治療，使用抗炎藥物早期干預有利于預防CA的發(fā)生。此外，需對患兒進行長期隨訪，了解其發(fā)展成CA的線索，盡量阻斷此進程。