糖尿病患者都知道這一點，糖尿病本身并不可怕，但是一旦出現(xiàn)并發(fā)癥問題就嚴重了。糖尿病并發(fā)癥分為急性并發(fā)癥和慢性并發(fā)癥兩大類。由于胰島素和抗生素的發(fā)明與應用，以及血糖監(jiān)測的普及，糖尿病急性并發(fā)癥(酮癥酸中毒、高糖高滲綜合征、乳酸酸中毒、低血糖昏迷和各種嚴重感染)的死亡率明顯下降。目前造成糖尿病人致死致殘的主要原因是糖尿病慢性并發(fā)癥。據(jù)統(tǒng)計，糖尿病患者的死因中，慢性并發(fā)癥占76％。因此及早預防糖尿病慢性并發(fā)癥，對改善糖尿病病情和預后，減少糖尿病病死率和致殘率有著重要意義。臨床實踐和一些大型臨床治療研究如美國DCCT和英國UKPDS的結(jié)果表明，嚴格控制血糖可減少糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生，但是不能完全避免糖尿病并發(fā)癥的出現(xiàn)。丹麥Steno糖尿病中心采取綜合強化治療措施則可使血糖達標者的糖尿病并發(fā)癥發(fā)生率進一步降低，其原因在于糖尿病是復雜的綜合征，在疾病的發(fā)生發(fā)展過程中，致病因子不僅僅是高血糖的問題。因此，要防止或延緩糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生，需要針對多種致病因子，采取綜合的強化治療方案。
一、糖尿病常見的慢性并發(fā)癥
糖尿病慢性并發(fā)癥主要是指患糖尿病5—10年后，對大血管，微血管與神經(jīng)所產(chǎn)生的特有損害和病變，并由此危害人體健康，甚至導致殘疾和死亡。常見的糖尿病慢性并發(fā)癥主要有以下幾種：
1、
心腦血管病變基本病理改變?yōu)閯用}硬化和微血管病變。血管病變非常廣泛，不論大中小血管、動脈、毛細血管和靜脈，均可累及。動脈粥樣硬化的發(fā)病率遠比正常人為高，發(fā)生較早，進展較快而病情嚴重。在此基礎(chǔ)上常并發(fā)許多臟器病變，包括心、腦、腎、眼底和下肢血管等。1／3急性心肌梗塞患者與糖尿病血管病變有關(guān)，1／4腦中風患者與糖尿病有關(guān)，因此糖尿病對心腦血管病變危害極大。
2、腎臟病變糖尿病腎病主要是微血管病變所致，病理改變?yōu)槟I小球硬化，可分為結(jié)節(jié)型、彌漫型及滲出型3種。糖尿病患者有25—44％出現(xiàn)糖尿病腎病，臨床上可分為腎小球超濾期、寂靜期、微量蛋白尿期、大量蛋白尿期和尿毒癥期五期。前三期如果能及時發(fā)現(xiàn)及時治療，還可得以逆轉(zhuǎn)。糖尿病患者合并糖尿病腎病后約半數(shù)病人死于腎功能衰竭。
3、神經(jīng)病變糖尿病神經(jīng)病變是指糖尿病患者出現(xiàn)外周神經(jīng)受累的癥狀，體征或／和異?？陀^指標(如神經(jīng)傳導速度減慢等)。如果沒有癥狀體征則為亞臨床神經(jīng)病變。臨床上以彌漫性神經(jīng)病變，如遠端對稱性多發(fā)神經(jīng)病變及植物神經(jīng)病變較常見，而且常常呈慢性進行性的發(fā)展。發(fā)生神經(jīng)病變后，病人早期感覺減退，可呈對稱性下肢疼痛、灼痛，有時劇痛。當植物神經(jīng)累及后，病人出現(xiàn)體位性低血壓、頑固性腹瀉或便秘、胃輕癱者進餐后反復嘔吐、尿潴留和尿失禁、陽萎等。神經(jīng)病變給糖尿病患者帶來巨大的痛苦，病人甚至會產(chǎn)生難以生存的自殺念頭。
4、糖尿病眼并發(fā)癥糖尿病視網(wǎng)膜病變是致盲的首要原因。糖尿病患者常訴視力模糊，除了糖尿病視網(wǎng)膜病變外，糖尿病人大多有不同程度的晶體改變即糖尿病性白內(nèi)障。影響視力的白內(nèi)障占47％，其中16．5％已有嚴重視力損害，甚至失明。糖尿病性白內(nèi)障呈晶體包囊下雪花樣混濁，且發(fā)生早，進展快。
5、糖尿病足病變糖尿病足主要是血管和或神經(jīng)病變的結(jié)果。臨床上將糖尿病足分為5期，表現(xiàn)為足局部感覺異常、水皰、皮膚變黑、潰爛、直到足大部分壞死。絕大多數(shù)因下肢壞死截肢者與糖尿病足病變有關(guān)。
二、糖尿病慢性并發(fā)癥的綜合防治措施
糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生及其輕重與病人血糖升高程度和病程密切相關(guān)，但也有一部分病人即使血糖控制良好，依然發(fā)生慢性并發(fā)癥。這些慢性并發(fā)癥到底能不能預防，以及采取那些預防措施才能減少或延緩它們的發(fā)生呢?根據(jù)近幾十年的研究成果，目前防治糖尿病慢性并發(fā)癥可采取的主要措施包括以下10個方面：
1、并發(fā)癥危險因素和預警指標的監(jiān)測防治糖尿病并發(fā)癥的關(guān)鍵在于控制并發(fā)癥危險因素，以及早期發(fā)現(xiàn)和及時治療并發(fā)癥。因此，必須定期檢測導致糖尿病并發(fā)癥的危險因素和并發(fā)癥預警指標，以便即時祛除這些致病因子，早期發(fā)現(xiàn)并力爭逆轉(zhuǎn)并發(fā)癥。這些監(jiān)測指標包括：(1)體檢和物理檢查指標血壓，體重和腹圍，足背動脈搏動和踝動脈/肱動脈收縮壓比值，肢體末端痛、溫、觸覺，眼底檢查，心電圖和大血管超聲，肌電圖等；(2)血液學指標血糖、糖化血紅蛋白、血脂、尿酸，半胱氨酸，C反應蛋白，凝血酶原時間及活動度，纖維蛋白原，血小板聚集功能；(3)尿液指標尿微量白蛋白或微量轉(zhuǎn)鐵蛋白排泄率。
2、糾正不良生活方式生活規(guī)律，避免過度精神緊張，控制體重，鍛煉，低鹽和低脂肪飲食，戒煙，限量飲酒可以預防高血壓和減少心腦血管疾病。研究證實較低熱量和脂肪、較高纖維的飲食如野生苦喬麥，其所含粗纖維是大米的2.6倍，可延緩血糖的吸收，減輕對胰島素分泌的刺激，加上定期和有規(guī)律的運動有助于控制體重，增強胰島素敏感性，減輕
2型糖尿病患者的高胰島素血癥。
3、消除胰島素抵抗作用胰島素抵抗也就是肌肉、肝臟和脂肪組織細胞等對胰島素作用不敏感，被認為是2型糖尿病、高血壓、高血脂、肥胖以及動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的共同“土壤”。胰島素抵抗造成血糖和脂質(zhì)代謝紊亂，使血漿胰島素水平代償性升高，從而可促進血栓形成、促進動脈壁脂質(zhì)沉積和動脈平滑肌增殖、促進水鈉潴留和血壓升高，加速動脈硬化的進程，因此消除胰島素抵抗，使血漿胰島素水平恢復正常，有助于防此糖尿病大血管病變。臨床用于增加胰島素敏感性的藥物主要有：(1)胰島素增敏劑是一類新的增加胰島素敏感性最強的藥物。臨床應用表明這類藥物不僅能降低血糖，而且能通過糾正血脂譜和纖溶異常，恢復血管內(nèi)皮功能以及抗炎作用有效防治心血管和腎臟并發(fā)癥。國內(nèi)用于臨床的有羅格列酮片和吡格列酮片。(2)雙胍類藥物包括鹽酸二雙胍和降糖靈?？蓽p輕胰島素抵抗，降低血漿胰島素水平，降低低密度脂蛋白膽固醇，從而預防糖尿病大血管病變。因此，對于2型糖尿病患者，只要肝腎功能正常，體重在達到或超過標準體重，可首選雙胍類藥物，只有當鹽酸二甲雙服用至有效治療劑量(1500mg／d)時，血糖仍未控制在良好狀態(tài)，才加用其他降糖藥物。(3)補充鉻元素三價鉻與菸草酸和多種氨基酸組成一種陽離子復合物，稱為葡萄糖耐量因子(GTF)。GTF不刺激胰島素分泌，參與膜胰島素轉(zhuǎn)運和增強胰島素與胰島素受體的起始反應，減輕胰島素抵抗，降低胰島素水平，同時降低血糖。(4)ａ—葡萄糖苷酶抑制劑目前進入臨床應用的有
阿卡波糖和伏格列波糖，它在小腸上皮刷狀緣競爭性抑制α—淀粉酶及蔗糖酶，使腸道水解多糖產(chǎn)生葡萄糖的速度減慢，餐后血糖峰值漸變低平，波動減少，使血漿胰島素水平下降，改善胰島素抵抗。動物實驗提示長期應用阿卡波糖可降低動脈粥樣硬化和腎小球硬化的發(fā)生率和嚴重程度。
4、控制血壓糖尿病伴高血壓患者較非糖尿病且血壓正常者心血管事件危險性高4倍。UKPDS試驗證實控制血壓比控制血糖對降低糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生率和并發(fā)癥有關(guān)的死亡率更有益。2007年歐洲高血壓指南建議糖尿病患者降血壓治療應首選腎素-血管緊張素阻滯劑，血壓控制達到的目標為130/80mmHg，如果有糖尿病腎病血壓應控制在125/75mmHg以下。但對有腦血管意外的糖尿病患者，血壓水平可根據(jù)患者的腦供血狀況適當上調(diào)。其他降血壓藥物的選擇要根據(jù)患者的收縮和舒張壓水平，心率，心肝腎功能，患者的經(jīng)濟狀況等綜合考慮。
5、調(diào)正血脂譜糖尿病血脂質(zhì)譜的異常是糖尿病大血管病變的重要危險因素之一。血脂異常表現(xiàn)為高甘油三脂、高膽固醇、高低密度脂蛋白和低高密度脂蛋白。調(diào)正血脂就是要把高的有害脂質(zhì)即甘油三脂、高膽固醇、低密度脂蛋白降至理想水平，把低的有益脂質(zhì)即高密度脂蛋白升高到適當?shù)乃健?S和心臟保護實驗等大型臨床研究證明長期應用調(diào)正血脂治療的藥物，可顯著降低心腦血管的意外事件。因此，調(diào)正血脂治療是防治糖尿病大血管并發(fā)癥的重要手段。美國成人膽固醇教育計劃指出盡管高TG和/或低HDL-C在糖尿病患者中是常見的,臨床研究結(jié)果支持把LDL-C作為治療的首要目標。美國糖尿病協(xié)會2008指南提出對于所有糖尿病患者，無論治療前血脂水平如何，除生活方式改變以外,應采用他汀類藥物治療；單純糖尿病患者的首要目標是LDL-C<100mg/dL；糖尿病合并心血管疾病患者,可能要使用大劑量他汀類藥物使患者的LDL-C<70mg/dl。
6、阻斷蛋白質(zhì)的非酶糖化蛋白質(zhì)非酶糖化是指葡萄糖的醛基與蛋白質(zhì)分子中賴氨酸或羥賴氨酸的ε—氨基結(jié)合形成糖基化蛋白質(zhì)的反應過程，最終形成糖基化終末產(chǎn)物(AGE)。血糖水平、蛋白質(zhì)半壽期及蛋白質(zhì)中賴氨酸和羥賴氨酸含量是影響糖基化的主要因素。蛋白質(zhì)糖化后，造成蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)和功能等發(fā)生改變。糖尿病的每種慢性并發(fā)癥都與蛋白質(zhì)糖化密切相關(guān)。所以，采取各種措施，控制糖基化過程，減少AGE形成，可有效預防糖尿病慢性并發(fā)癥。目前采用的措施主要有：（1）控制血糖嚴格控制血糖仍是預防糖化、防治慢性并發(fā)癥的一項極重要和有效的基礎(chǔ)治療。因為糖基化水平與蛋白質(zhì)和高濃度葡萄糖接觸時間有關(guān)，及早控制高血糖，可減少糖化。一般來說，空腹血糖在7.0mmol兒以下，葡萄糖負荷后2小時在10．0mmol兒以內(nèi)者發(fā)生血管并發(fā)癥明顯下降。（2）氨基胍(aminoguanidine)比蛋白質(zhì)中賴氨酸或羥賴氨酸的ε—氨基更活躍，能夠防止AGE的產(chǎn)生。動物實驗證明，氨基胍可阻止AGE在血管壁上的積聚，防止基底膜增厚，抑制AGE引起的動脈粥樣硬化；阻止糖尿病引起的高血壓；使腎小球毛細血管的滲漏減少，抑制系膜增生，從而減輕蛋白尿。1期臨床試驗表明，氨基胍對糖尿病患者心血管病變、腎臟病變及神經(jīng)病變有預防效果，被認為是一種預防糖尿病慢性并發(fā)癥有前途的藥物，目前在美國進行Ⅲ期臨床研究。（3）維生素C可與葡萄糖競爭性結(jié)合蛋白質(zhì)，從而降低糖基化蛋白水平。每日口服維生素C1克，共三個月，使糖基化白蛋白降低33％，糖基化血紅蛋白降低18％。但是長期大量應用維生素C的安全性如何，能否減少糖尿病并發(fā)癥尚無循證醫(yī)學證據(jù)。（4）阿斯匹林人晶體蛋白占晶體濕重30％左右。晶體蛋白一次形成后幾乎全無代謝。所以一旦晶體蛋白糖化后，即以不可逆反應積累，成為糖尿病性白內(nèi)障的主要原因。阿斯匹林能使晶體蛋白自由氨基乙?；?，減少非酶糖化水平，從而可防止白內(nèi)障的形成。（5）．蘆丁亦有抑制糖化作用，減少AGE形成，有效地防止血管膠原糖化，降低微血管的脆性和通透性。
7、清除過度產(chǎn)生的自由基自由基是具有不配對電子的原子團或分子、原子。糖尿病患者的血糖大幅波動伴有大量自由基的產(chǎn)生,同時體內(nèi)清除自由基系統(tǒng)的活性明顯降低，如超氧化物歧化酶(SOD)、
過氧化氫酶，過氧化物酶，谷胱甘肽過氧化物酶等活性均降低。脂質(zhì)氧化增加，又反過來刺激糖的自身氧化，其結(jié)果造成血管通透性增加，基底膜增厚以及組織器官的損傷。此外，糖尿病人膽石癥的發(fā)病率是非糖尿病人的2—3倍，可能與自由基產(chǎn)生過多有關(guān)。應用天然的抗氧化劑，捕獲活性極高且瞬間即逝的自由基，來預防糖尿病慢性并發(fā)癥已取得一定的效果。（1）維生素E(VE)是一種最好的天然脂溶性抗氧化劑，其自身極易被氧化，從而保護周圍物質(zhì)不被氧化。VE可以清除血管壁的自由基，防止低密度脂蛋白被氧化，從而起到保護血管的作用。（2）維生素C(VC)可與自由基直接反應，還可使氧化型VE還原成還原型VE，以使VE繼續(xù)發(fā)揮抗氧化作用。應用VC有助于預防高脂血癥的動脈硬化。VC與VE合成，可預防膽結(jié)石的形成。（3）．SOD含鋅、銅離子的SOD是體內(nèi)清除自由基系統(tǒng)的重要組成部分。糖尿病患者由于自由基產(chǎn)生過多，SOD不足。服用SOD后能夠預防和減慢動脈粥樣硬化的進程。丹參注射液亦能較好地恢復內(nèi)源性SOD活性，療效與SOD相似。（4）．輔酶Q10(泛醌)是一種天然產(chǎn)生的脂溶性抗氧化劑。糖尿病患者組織中泛醌水平低。泛醌在能量代謝中起著關(guān)鍵作用，它也能防止低密度脂蛋白(LDL)氧化，保護和恢復生物膜結(jié)構(gòu)的完整性，防止血管并發(fā)癥的發(fā)生。（5）．適當補硒通過對不同地區(qū)人群血硒與糖尿病慢性并發(fā)癥的關(guān)系的研究，發(fā)現(xiàn)富硒地區(qū)人群的糖尿病心血管并發(fā)癥死亡率明顯低于低硒地區(qū)人群。硒是機體賴以清除脂質(zhì)過氧化物和自由基的谷胱甘肽過氧化物酶的必需組成成分。
8、抑制多元醇途徑的過度活化由醛糖還原酶(AR)及山梨醇脫氫酶(SDH)共同構(gòu)成多元醇通路，又稱山梨酵通路。在糖尿病高血糖狀態(tài)下，AR活性增加，通過多元醇通路的葡萄糖代謝量可達正常時的4倍，結(jié)果細胞合成大量的山梨醇和果糖。由于山梨醇是一種極性很強的化合物，不能自由進出細胞，細胞內(nèi)山梨醇的堆積，產(chǎn)生高滲，大量細胞外液滲入，造成了細胞水腫、破裂；山梨醇的堆積損壞細胞膜，使肌醇大量丟失，另一方面葡萄糖和肌醇的立體構(gòu)型相似，在高血糖時，葡萄糖與肌醇競爭，抑制神經(jīng)對肌醇的攝取。肌醇是神經(jīng)磷脂代謝的重要成分。神經(jīng)中肌醇含量下降，干擾神經(jīng)磷脂的代謝，降低Na—K一ATP酶活性，造成神經(jīng)傳導速度、軸突運輸減慢等。由此可以看出抑制AR活性十分重要。目前所用的醛糖還原酶抑制劑主要有以下幾種：（1）．依帕司他片（EpalrestatTabletes）是目前國內(nèi)唯一上市的醛糖還原酶抑制劑。動物實驗表明，依帕司他片糾正神經(jīng)組織、晶狀體等處的各種生化異常，且還能恢復組織神經(jīng)組織的血流速度和神經(jīng)傳導功能。糖尿病神經(jīng)病變的雙盲隨機化平行對照多中心臨床研究證明，口服依帕司他片50mg3/日×12周能明顯改善糖尿病周圍神經(jīng)病變患者的主觀癥狀和體征，使正中神經(jīng)及腓總神經(jīng)的傳導速度均有顯著加快，療效與
甲鈷胺相似。（2）．水飛薊賓水飛薊賓有較強的醛糖還原酶抑制作用，臨床應用水飛薊素片，每日6片，治療4周后，糖尿病患者血糖無明顯變化，但紅細胞山梨醇明顯下降，臨床癥狀及神經(jīng)傳導速度明顯改善。
9、糾正體內(nèi)高凝狀態(tài)糖尿病患者的凝血酶原時間縮短,血小板聚集功能和纖維蛋白原明顯高于正常對照組，內(nèi)源性纖溶活性減弱，當合并微血管病變時，反映內(nèi)皮細胞受損的第Ⅷ因子相關(guān)抗原明顯增高，但纖維蛋白(原)降解產(chǎn)物則僅輕度升高，上述改變與患者血糖水平無相關(guān)關(guān)系，并在患者臨床末出現(xiàn)微血管病變時已存在。糖尿病人血小板膜磷脂酶活化增加，導致血栓素A2（TxA2）升高，后者直接造成血管內(nèi)皮損傷。因此糾正血小板功能異常，保護血管內(nèi)皮，才能有效地預防糖尿病血管并發(fā)癥。臨床常用的抗糖尿病患者體內(nèi)高凝狀態(tài)的藥物有：(1)阿斯匹林糖尿病人每天服用阿斯匹林150一300mg五年，可明顯降低糖尿病患者的心肌梗塞發(fā)生率和視網(wǎng)膜病變，完全預防一過性腦缺血發(fā)作(TIA)。(2)華法令可阻礙維生素K的利用而抗凝。用藥后12—18小時即可出現(xiàn)凝血酶原時間延長，一般每3日給藥一次，每次用小劑量2．5mg。一項試驗表明，糖尿病人用華法令24—63個月后，因心肌梗塞、腦血栓形成等并發(fā)癥的死亡率明顯降低。心肌梗塞復發(fā)率降低43％。(3)．纖維蛋白溶酶原激活物(t—PA)糖尿病患者t—PA水平降低，但抑制物(PAI)水平升高，說明纖溶受損。目前有基因重組t—PA可以應用。在溶栓過程中或心肌梗塞1個月內(nèi)聯(lián)合應用肝素抗凝，繼之口服華法令和低劑量阿斯匹林，可減少缺血、溶拴后再梗塞和心血管并發(fā)癥的死亡率。(4)降纖酶如蚓激酶,蝮蛇抗栓酶等能使血液流變學指標改善、輕度抑制血小板聚集、使纖維蛋白原明顯下降，增加血漿t—PA含量,有明顯的抗血栓及血栓溶解作用，無明顯的毒副作用和出血并發(fā)癥。對早期糖尿病腎病,神經(jīng)病變及大血管病變有治療和改善作用。5氯吡格雷是一種新型抗血小板藥物，用量50-75mg／d，能有效地抑制糖尿病患者的血小板聚集。在應用上述藥物預防糖尿病慢性并發(fā)癥的過程中，應密切監(jiān)測凝血和纖溶系統(tǒng)的變化，防止發(fā)生嚴重大出血。
10、拮抗生長因子的過度表達臨床上觀察到生長激素（GH）水平與糖尿病慢性并發(fā)癥關(guān)系密切，如糖尿病患者垂體卒中后，GH水平下降，糖尿病視網(wǎng)膜病變好轉(zhuǎn)；垂體摘除法曾用于治療糖尿病視網(wǎng)膜病變；糖尿病伴有GH單獨缺乏者罕見視網(wǎng)膜病變，動脈硬化也較少見；伴有視網(wǎng)膜病變者GH水平明顯高于不伴視網(wǎng)膜病變的糖尿病患者等。GH分泌增加，促進胰島素樣生長因子—l(IGF—1)產(chǎn)生過多，進而使微小動脈基底膜糖化蛋白合成，使之增厚，這是引起糖尿病患者早期腎臟肥大和增殖性視網(wǎng)膜病變的重要危險因素，因此降低GH分泌水平，減少IGF—I的產(chǎn)生，可有助于預防和減少血管病變。應用GH拮抗制劑預防糖尿病并發(fā)癥尚待臨床證實，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、鈣離子拮抗劑和己酮可可堿等可間接抑制組織中生長因子的表達。其他待探討抗生長因子的方法有：(1)膽堿能受體抑制劑已證實下丘腦弓狀核乙酰膽堿，可促進生長激素釋放激素分泌，抑制生長抑素分泌，從而使GH水平增高，應用膽堿能抑制劑可消除以上作用，降低GH水平。目前試用的有：哌吡氮平，阿托品，東莨菪堿。(2)生長抑素類似物糖尿病腎病早期的腎臟肥大和超濾過與GH和IGF—I水平增高有關(guān)。實驗表明用人工合成的生長抑素類似物如山道抑素（Sandostatin），在糖尿病腎病早期可使血漿GH和IGF—I水平下降，腎臟體積縮少，腎小球高濾過率恢復正常。（3）5-羥色胺阻斷劑賽庚啶有中度抗5-羥色胺和抗膽堿作用，可降低血GH和皮質(zhì)醇的水平，對抗糖尿病的黎明現(xiàn)象。
上文從十個方面探討了糖尿病慢性并發(fā)癥的防治問題，有些措施已得到臨床循證醫(yī)學的確認；有些方法的療效尚待進一步研究證實。具體到每一個糖尿病患者來說所需要處理的重點也有所不同，但“并發(fā)癥危險因素和預警指標的監(jiān)測，糾正不良生活方式，消除胰島素抵抗作用，以及阻斷蛋白質(zhì)的非酶糖化”是所有2型糖尿病患者必須采取的措施。因此，糖尿病患者在診斷糖尿病的同時，應及時了解發(fā)生慢性并發(fā)癥的主要因素，并采取適當?shù)拇胧┘右灶A防。只有這樣，才能降低糖尿病的病死率和致殘率，使糖尿病患者的預期壽命基本達到正常人的水平。
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