在以前，許多化療藥物并沒有特異性的神經(jīng)系統(tǒng)毒性，這主要是由于這些藥物在設(shè)計上是用來殺滅散布在相對休眠的神經(jīng)組織中的活躍的生長細(xì)胞;更重要的是由于許多藥物不能透過完整的血-腦屏障，從而保護(hù)大腦免受藥物的毒性作用。近年來，由于化學(xué)藥物的新進(jìn)展以及新的給藥途徑，使得神經(jīng)毒性增加，并且的確可導(dǎo)致大腦損傷，甚至死亡?；煼椒ㄓ袝r不僅不能幫助患者延長生命，反而發(fā)生更多的大腦損傷，因此化療藥物的神經(jīng)毒性越發(fā)引起臨床醫(yī)師的關(guān)注。

　　烷化劑

　　經(jīng)典的烷化劑與DNA鏈中的嘧啶和嘌呤結(jié)合，阻止DNA鏈的復(fù)制和/或精確轉(zhuǎn)錄，從而殺滅細(xì)胞。氮芥(NH2)是首個烷化劑類藥物，后逐漸被其他藥物代替，如環(huán)磷酰胺。通常情況下，烷化劑類抗腫瘤無神經(jīng)毒性作用，個別神經(jīng)毒性病例可能與非常規(guī)的劑量或給藥途徑有關(guān)。氮芥嚴(yán)重的神經(jīng)毒性表現(xiàn)為意識混亂、定向障礙、頭痛、幻聽、幻視、嗜睡、震顫、截癱、癲癇、眩暈等，可發(fā)生于靜脈給藥后0至34天(平均4天)，劑量在0.3~2mg/kg之間，病程持續(xù)1~76天(平均14天)。劑量增加可導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)損傷程度增加。尸檢未發(fā)現(xiàn)有神經(jīng)元變性和白質(zhì)、灰質(zhì)神經(jīng)膠質(zhì)病變。

　　另外一組作用機(jī)理與烷化劑相似的藥品是亞硝(基)脲，是治療惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤的主要化療藥物。亞硝(基)脲的主要毒性作用是骨髓抑制和肺、肝、腎功能障礙。常規(guī)劑量下一般不發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性作用，但有研究報告高劑量或/和聯(lián)合放療，可能會發(fā)生嚴(yán)重的腦損傷，如神經(jīng)元缺失、神經(jīng)膠質(zhì)增生、腫瘤遠(yuǎn)處組織壞死等。高劑量卡莫司汀與順鉑聯(lián)合化療，甚至可發(fā)生雙側(cè)視網(wǎng)膜動脈分支閉塞、雙眼失明以及累及下肢的腰骶部脊髓病變等。

　　甲氨蝶呤

　　甲氨蝶呤是一類具有抗代謝特性的化學(xué)藥品，通過競爭性抑制二葉酸還原酶，阻斷后者催化葉酸轉(zhuǎn)化成四氫葉酸，從而干擾胸腺嘧啶脫氧核酸和嘌呤的合成，抑制DNA合成及細(xì)胞增殖，并在一定程度上影響蛋白質(zhì)及RNA的合成。由于甲氨蝶呤可特異性的作用于細(xì)胞周期(S期)，故對細(xì)胞增殖較快的組織，如腫瘤、骨髓、上皮細(xì)胞或胚胎細(xì)胞較為敏感。

　　常規(guī)低劑量全身給藥時，甲氨蝶呤無中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性。只有在治療或預(yù)防腦膜白血病，對白血病患兒鞘內(nèi)給藥時，可能會產(chǎn)生一過性或永久性神經(jīng)毒性作用。無菌性腦膜炎是鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤后最常見的一過性并發(fā)癥，可表現(xiàn)為假性腦膜炎、頭痛、惡心、嘔吐，并常伴有腦脊液淋巴細(xì)胞中等度增加。這些癥狀常發(fā)生于給藥后6～12小時并持續(xù)2~3天，而且再次鞘內(nèi)注射時一般不會再次發(fā)生。

　　腦白質(zhì)病是甲氨蝶呤給藥后比較重大的中樞神經(jīng)系統(tǒng)慢性并發(fā)癥，常發(fā)生于四種臨床情況：1)急性成淋巴細(xì)胞性白血病患者，同時接受預(yù)防性或治療性顱內(nèi)或顱脊髓的放療和甲氨蝶呤治療;2)原發(fā)性大腦腫瘤的患者接受放療和鞘內(nèi)、腦室內(nèi)甲氨蝶呤或高劑量靜脈甲氨蝶呤治療;3)患有腦膜轉(zhuǎn)移癌的患者接受顱內(nèi)或顱脊髓放療和鞘內(nèi)甲氨蝶呤治療;4)無中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的骨肉瘤患者單純接受高劑量甲氨蝶呤治療。

　　腦白質(zhì)病的主要臨床表現(xiàn)為漸進(jìn)性的神經(jīng)功能損傷，包括癡呆、發(fā)音困難、共濟(jì)失調(diào)、癱瘓，比較嚴(yán)重的病例還可出現(xiàn)癲癇、昏迷，甚至死亡。

　　高劑量靜脈和鞘內(nèi)甲氨蝶呤給藥均與脫髓鞘、腦白質(zhì)壞死、少突膠質(zhì)細(xì)胞缺失、軸索腫脹、腦軟化、腦白質(zhì)萎縮有關(guān)。有文獻(xiàn)顯示甲氨蝶呤引發(fā)的神經(jīng)毒性兒童患者膽堿-肌苷比率降低，這可能與髓磷脂代謝紊亂或糖代謝受抑制有關(guān)。甲氨蝶呤還可引起高半胱氨酸相對過量。高半胱氨酸過剩是葉酸缺乏的副產(chǎn)物，可導(dǎo)致小靜脈病變。

　　1966年，Sullivan首次報告了鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤后患者發(fā)生下肢麻痹。之后，類似報告逐漸增多。臨床癥狀主要表現(xiàn)為發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛、惡心及單腿或雙腿疼痛無力，鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤的累積劑量為90mg~305mg。多數(shù)患者鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤后并發(fā)癥在數(shù)小時內(nèi)迅速出現(xiàn)，并很快好轉(zhuǎn)。少數(shù)患者表現(xiàn)為持續(xù)性神經(jīng)損傷，尸檢示胸段脊髓前、側(cè)、后根脫髓鞘表現(xiàn)。

　　5-氟尿嘧啶

　　5-氟尿嘧啶是一種抗嘧啶藥物，競爭性抑制DNA或RNA合成或功能過程中酶的活性。5-FU轉(zhuǎn)化為活性物質(zhì)氟尿嘧啶脫氧核酸磷酸鹽，與胸腺嘧啶脫氧核甙酸合成酶結(jié)合，阻斷DNA合成。神經(jīng)毒性作用往往發(fā)生于應(yīng)用劑量明顯高于常規(guī)劑量時，但常規(guī)劑量時也偶有類似癥狀發(fā)生。中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的主要癥狀包括小腦性共濟(jì)失調(diào)(步態(tài)不穩(wěn)、肢體失調(diào))，發(fā)音困難，眼震和肌張力降低。另外，彌漫性腦病也比較多見，癥狀包括嗜睡、昏迷等。停藥后神經(jīng)系統(tǒng)癥狀通?？赡孓D(zhuǎn)，而且尸檢也未發(fā)現(xiàn)明顯的病理學(xué)改變。

　　阿糖胞苷

　　阿糖胞苷是治療兒童白血病的重點(diǎn)藥物之一，應(yīng)用常規(guī)劑量時神經(jīng)毒性并不多見。近年來大劑量阿糖胞苷的治療極大的提高了白血病患兒的完全緩解率和長期生存率，但毒性反應(yīng)也隨劑量的增加而增大。

　　高劑量阿糖胞苷治療時期血藥濃度可從常規(guī)劑量時的0.5μmol/L增加至100μmol/L，且阿糖胞苷易透過血-腦屏障，靜脈給藥其腦脊液中藥物濃度為血漿中的40%，而腦脊液中缺乏脫氨酶，高劑量阿糖胞苷治療時其阿糖胞苷活性代謝產(chǎn)物ArcCTP在腦脊液中水平可持續(xù)24小時。中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)可表現(xiàn)為頭痛、嗜睡、淡漠、注意力不集中等大腦癥狀和/或表現(xiàn)為眼震、輪替運(yùn)動、共濟(jì)失調(diào)等小腦癥狀。隨著鞘內(nèi)注射阿糖胞苷的應(yīng)用，中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)損傷的類型和程度也逐漸增加，主要表現(xiàn)為肢體運(yùn)動無力(尤其下肢)、感覺異常、感覺缺失等，甚至偶可發(fā)生上行性脊髓病、腦病或化學(xué)性腦膜炎等嚴(yán)重不良反應(yīng)。

　　長春新堿

　　硫酸長春新堿是一種具有抗有絲分裂特性的長春花堿類硫酸鹽，由于其常規(guī)劑量缺乏骨髓移植的作用，經(jīng)常與其他抗腫瘤藥物聯(lián)合，用于治療血液科惡性腫瘤和兒童肉瘤。硫酸長春新堿通過聚集微管蛋白來實施其溶瘤作用，微管電白可干擾微小管聚集，從而引起有絲分裂周期在中期受阻。硫酸長春新堿具有嚴(yán)重的神經(jīng)毒性，但由于其幾乎不能透過完整的血-腦屏障，因此可用作靜脈用化療藥。

　　硫酸長春新堿靜脈用藥后出現(xiàn)的神經(jīng)毒性主要表現(xiàn)為較輕的可逆性損傷。最常見的癥狀為跟腱反射受抑制。其他癥狀還包括運(yùn)動無力(尤其下肢)、感覺異常、感覺缺失以及自主神經(jīng)功能受損，比如嚴(yán)重的便秘和排尿困難。另外，個別患者還可表現(xiàn)出由上行性腦脊髓病進(jìn)展后引起的持續(xù)性呃逆。

　　長春新堿神經(jīng)損傷的機(jī)制尚不十分明確。一般來講，學(xué)者們認(rèn)為長春新堿的神經(jīng)毒性作用主要是與長春新堿和微管蛋白二聚體之間具有較強(qiáng)的親和力有關(guān)。微管蛋白二聚體可以阻止可溶性調(diào)節(jié)器與微管蛋白發(fā)生聚合作用。長春新堿與細(xì)胞結(jié)合，阻斷有絲分裂周期，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。軸索微管蛋白的結(jié)構(gòu)變化，囊泡蓄積和滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的斷裂，均可導(dǎo)致外周神經(jīng)軸索運(yùn)輸系統(tǒng)的損傷。除了最初的軸索損傷，雪旺細(xì)胞破壞后還可導(dǎo)致有髓神經(jīng)纖維的繼發(fā)性脫髓鞘和軸索變性。另外，也不能排除長春新堿對鈣通道的直接破壞作用。

　　據(jù)文獻(xiàn)報告，鞘內(nèi)誤注0.5mg～2mg長春新堿的患者雖經(jīng)搶救后也最終死亡，個別存活病例的劑量未明確報告。經(jīng)搶救后存活的病例臨床表現(xiàn)為下肢疼痛、無力，逐漸發(fā)展為完全下身麻痹，伴尿潴留，并需要間斷性導(dǎo)尿。7年后其下肢運(yùn)動功能仍不能恢復(fù)，并伴神經(jīng)源性膀胱功能障礙。

　　鞘內(nèi)誤注長春新堿存活病例腦脊液生化檢查示髓磷脂堿蛋白增多;影像學(xué)檢查顯示注射部位脊髓出現(xiàn)假彈性硬蛋白轉(zhuǎn)變或髓鞘完全假彈性硬蛋白轉(zhuǎn)變和髓鞘、軸索變性。部分因上行性麻痹死亡病例尸檢顯示小腦、大腦底部軟腦膜增厚，腦水腫伴側(cè)腦室對稱性擴(kuò)張;小腦半球扁平;腦干和脊髓明顯變軟;低位脊髓大量壞死，伴超過T9平面的脊髓標(biāo)志喪失和明顯出血。

　　順鉑

　　順鉑是治療腫瘤最有效的，但也是毒性最大的化療藥物之一。作為一種重金屬類抗腫瘤藥物，其主要的劑量限制性毒性作用常發(fā)生于腎臟，但隨著和利尿劑及甘露醇的聯(lián)合應(yīng)用，

　　順鉑已成為治療睪丸癌和其他幾種以前藥物不能治療的腫瘤的一種非常有效的藥物。順鉑具有明顯的耳毒性作用，其腎毒性和耳毒性與劑量相關(guān)。聽力損傷往往表現(xiàn)為雙側(cè)可逆性，老年患者易于加重，各年齡段均可能發(fā)生毒性累積，如果用藥量過多，患者常永久性的損失高頻聽力，患者前庭功能往往正常。順鉑還可引起輕至中重度，以感覺為主的外周神經(jīng)病變，尤其易于累及位置覺和震動覺感覺，個別病例可出現(xiàn)嚴(yán)重的共濟(jì)失調(diào)。