肝細(xì)胞癌（HCC）是成人中最常見的原發(fā)性肝癌，是肝硬化患者死亡的最常見原因。它發(fā)生在慢性肝臟炎癥的環(huán)境中，并且與慢性病毒性肝炎感染（乙型肝炎或丙型肝炎）或暴露于諸如酒精或黃曲霉毒素最密切相關(guān)。某些疾病，如血色素沉著癥和α1-抗胰蛋白酶缺乏癥，顯著增加了HCC發(fā)生的風(fēng)險。代謝綜合征和NASH也越來越被認(rèn)為是HCC的危險因素。與任何癌癥一樣，HCC的治療和預(yù)后取決于腫瘤組織學(xué)，大小，癌癥擴散程度和總體健康狀況的具體情況。

絕大多數(shù)HCC發(fā)生在亞洲和撒哈拉以南的非洲，在乙型肝炎感染流行且許多人從出生時感染的國家。由于丙型肝炎病毒感染的增加，美國和其他發(fā)展中國家的HCC發(fā)病率正在上升。由于不明原因，它在男性中比女性更常見。本綜述總結(jié)了肝細(xì)胞癌的發(fā)病機制，風(fēng)險因素，診斷方法，治療及展望。

1.發(fā)病機制

與任何其他癌癥一樣，肝細(xì)胞癌在表觀遺傳改變和影響細(xì)胞機制的突變導(dǎo)致細(xì)胞以更高的速率復(fù)制和/或?qū)е录?xì)胞避免細(xì)胞凋亡發(fā)生。

特別是，乙型肝炎和/或丙型肝炎的慢性感染可以通過反復(fù)導(dǎo)致身體自身的免疫系統(tǒng)攻擊肝細(xì)胞來幫助肝細(xì)胞癌的發(fā)展，其中一些肝細(xì)胞被病毒感染，而另一些僅僅是旁觀者。活化的免疫系統(tǒng)炎癥細(xì)胞會釋放自由基，如活性氧和一氧化氮反應(yīng)性物質(zhì)，這反過來又會導(dǎo)致DNA損傷并導(dǎo)致致癌基因突變?；钚匝跻矔贒NA修復(fù)部位引起表觀遺傳改變。

雖然這種持續(xù)的損傷循環(huán)隨后修復(fù)可導(dǎo)致修復(fù)期間的錯誤，這反過來導(dǎo)致致癌作用，但這種假設(shè)目前更適用于丙型肝炎。慢性丙型肝炎通過肝硬化階段引起HCC。然而，在慢性乙型肝炎中，病毒基因組與感染細(xì)胞的整合可以直接誘導(dǎo)非肝硬化肝臟發(fā)展為HCC?；蛘撸貜?fù)消耗大量乙醇可具有類似的效果。來自某些曲霉屬真菌的毒素-黃曲霉毒素是一種致癌物質(zhì)，通過在肝臟中積聚來幫助肝細(xì)胞的癌變。中國和西非等地區(qū)黃曲霉毒素和乙型肝炎發(fā)病率的高發(fā)率導(dǎo)致這些地區(qū)的肝細(xì)胞癌發(fā)病率相對較高。其他病毒性肝炎例如甲型肝炎沒有可能成為慢性感染，因此與HCC無關(guān)。

2.風(fēng)險因素

HCC主要發(fā)生在肝硬化患者中，因此危險因素通常包括可能導(dǎo)致肝硬化的慢性肝病的因素。盡管如此，某些風(fēng)險因素與HCC相關(guān)性高得多。例如，雖然估計大量飲酒會導(dǎo)致60-70％的肝硬化，但絕大多數(shù)HCC發(fā)生于肝硬化，歸因于病毒性肝炎（盡管可能存在重疊）。公認(rèn)的風(fēng)險因素包括：

慢性病毒性肝炎（估計全球80％的病例）：慢性乙型肝炎（約50％病例），慢性丙型肝炎（約25％病例）

毒素：黃曲霉毒素，酒精濫用（肝硬化的最常見原因），鐵超負(fù)荷狀態(tài)（血色素沉著癥）；

新陳代謝：非酒精性脂肪性肝炎（肝硬化進展高達20％），2型糖尿病（可能由肥胖輔助）；

先天性疾?。?alpha;1-抗胰蛋白酶缺乏癥，血友?。m然在統(tǒng)計學(xué)上與HCC的高風(fēng)險相關(guān)，但這是由于與一生中反復(fù)輸血相關(guān)的慢性病毒性肝炎感染所致）

3.診斷

HCC的診斷方法隨著醫(yī)學(xué)成像的改進而發(fā)展。無癥狀患者和有肝病癥狀的患者的評估涉及血液測試和成像評估。雖然歷史上需要對腫瘤進行活組織檢查以證明診斷，但成像（尤其是MRI）結(jié)果可能足以避免組織病理學(xué)確認(rèn)。

篩查

HCC仍然與高死亡率相關(guān)，部分與通常在疾病晚期才被診斷出來。與其他癌癥一樣，如果在疾病過程的早期開始治療，結(jié)果會得到顯著改善。因為絕大多數(shù)HCC發(fā)生在患有某些慢性肝病的人群中，特別是那些患有肝硬化的人群，所以在該人群中通常提倡進行肝臟篩查。隨著臨床影響的證據(jù)可用，具體的篩查指南會不斷發(fā)展。在美國，最常見的指南是由美國肝病研究協(xié)會發(fā)布，該協(xié)會建議每6個月用超聲波篩查肝硬化患者，無論是否測量血液中的腫瘤標(biāo)志物甲胎蛋白水平（AFP）。盡管不一致可靠，AFP水平升高與活動性HCC疾病相關(guān)。在>20時，靈敏度為41-65％，特異性為80-94％。然而，在>200的敏感度為31時，特異性為99％。

在超聲檢查中，HCC通常表現(xiàn)為小的低回聲病灶，邊緣不清晰，內(nèi)部回聲粗糙，不規(guī)則。當(dāng)腫瘤生長時，它有時會出現(xiàn)纖維化，脂肪變化和鈣化異質(zhì)性。這種異質(zhì)性可能與肝硬化和周圍的肝實質(zhì)相似。

影像學(xué)

超聲，CT掃描和MRI可用于評估肝臟的HCC。在CT和MRI上，HCC可以有三種不同的增長模式：單個大腫瘤，多發(fā)腫瘤，具有浸潤性生長模式的定義不明確的腫瘤。

病理

在宏觀上，肝癌表現(xiàn)為結(jié)節(jié)性或浸潤性腫瘤。結(jié)節(jié)型可以是單發(fā)的（大質(zhì)量）或多發(fā)的（當(dāng)發(fā)展為肝硬化的并發(fā)癥時）。腫瘤結(jié)節(jié)呈圓形至橢圓形，灰色或綠色（如果腫瘤產(chǎn)生膽汁），受限良好但未包囊。彌漫型受限制不良并滲入門靜脈或肝靜脈（很少）。

在顯微鏡下，肝細(xì)胞癌的四種結(jié)構(gòu)和細(xì)胞學(xué)類型是：纖維板層，假腺體（腺樣），多形性（巨細(xì)胞）和透明細(xì)胞。在分化良好的形式中，腫瘤細(xì)胞類似于肝細(xì)胞，形成小梁，索和巢，并且可以在細(xì)胞質(zhì)中含有膽色素。在分化差的形式中，惡性上皮細(xì)胞是分離的，多形的，間變的和巨大的。由于血管化不良，腫瘤缺乏基質(zhì)和中央壞死。

分期

由于肝硬化的影響，HCC的預(yù)后受到腫瘤分期和肝功能的影響。有多種HCC分期分類可供選擇;然而，由于癌的獨特性質(zhì)完全包含影響HCC分類的所有特征，分類系統(tǒng)應(yīng)包括腫瘤大小和數(shù)量，血管侵犯和肝外擴散的存在，肝功能（血清膽紅素和血清白蛋白，腹水的存在和門靜脈高壓癥）和患者的一般健康狀況（由ECOG分類和癥狀的存在定義）。在所有可用的分期分類系統(tǒng)中，巴塞羅那診所肝癌分期分類包含所有上述特征，這種分期分類可用于選擇治療的人。

4.治療

肝細(xì)胞癌的治療方法因疾病分期，患者耐受手術(shù)的可能性以及肝移植的可用性而異：

治療意圖：對于有限的疾病，當(dāng)癌癥局限于肝臟內(nèi)的一個或多個區(qū)域時，手術(shù)切除惡性細(xì)胞可能是有療效的。這可以通過切除肝臟的受影響部分（部分肝切除術(shù)）或在一些情況下通過整個器官的原位肝移植來完成。

“橋接”意圖：對于有資格進行潛在肝移植的有限疾病，該人可以在等待供體器官可用時對部分或全部已知腫瘤進行靶向治療。

“降級”意圖：適用于尚未擴散到肝臟以外的中度晚期疾病，但無法進行治愈性治療。該人可以通過靶向治療進行治療，以減少活動性腫瘤的大小或數(shù)量，目標(biāo)是在治療后再次符合肝移植的條件。

姑息治療：對于更晚期的疾病，包括癌癥擴散到肝臟以外或不能耐受手術(shù)的人，治療旨在減少疾病癥狀和最大化生存期。

5.展望

肝細(xì)胞癌引起的死亡人數(shù)增加是一個越來越令人擔(dān)憂的問題。希望普遍的HBV疫苗接種，HCV感染的治愈率增加以及監(jiān)測的改善將減輕這種負(fù)擔(dān)。肝細(xì)胞癌是一種復(fù)雜疾病，常與肝硬化有關(guān);需要在專業(yè)診所采用多學(xué)科方法，以最大限度地影響疾病的進程。在過去10年中，肝細(xì)胞癌的臨床管理有所改善，特別是對于晚期患者。其他管理領(lǐng)域仍然沒有有效的干預(yù)措施，例如肝硬化患者的化學(xué)預(yù)防和手術(shù)切除或消融后的輔助治療。

隨著在第3階段試驗中發(fā)現(xiàn)有效的系統(tǒng)藥物數(shù)量持續(xù)增長，挑戰(zhàn)在于確定全身治療的順序，以最大限度地提高臨床效益，同時獲得最小的毒性效應(yīng)和成本。在早期階段，聯(lián)合治療和使用系統(tǒng)性藥物的前景將在不久的將來形成肝細(xì)胞癌的研究計劃。