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中國科學家再次發(fā)現(xiàn)新的鼻咽癌易感基因

摘要:以往研究表明,TERT/CLPTM1L區(qū)域與多種腫瘤的遺傳易感性相關(guān);TERT基因編碼端粒酶復合物的催化亞基,維持端粒完整性,而EB病毒編碼的LMP1基因同樣能夠調(diào)節(jié)鼻咽癌細胞的端粒酶活性。

中山大學腫瘤防治中心曾益新院士和貝錦新教授研究團隊聯(lián)合北京醫(yī)院、北京蛋白組研究中心、中山大學附屬第一醫(yī)院、新加坡基因組研究中心和新加坡國立大學等機構(gòu)的科學家,完成了一項鼻咽癌遺傳學研究,發(fā)現(xiàn)了兩個新的鼻咽癌易感基因(TERT/CLPTM1L和CIITA),成果于2016年7月20日在線發(fā)表于遺傳學領(lǐng)域?qū)I(yè)雜志《人類分子遺傳學》(HumanMolecularGenetics)。

鼻咽癌是多發(fā)于鼻咽部的惡性腫瘤,又被稱為“廣東瘤”,高發(fā)于我國南方廣東、廣西、湖南、香港、澳門等地區(qū)。臨床研究表明,早期患者總體療效好,五年生存率達90%;而絕大部分患者就診時處于晚期,療效差,五年生存率約為50%。因此,高危人群篩選和早期診斷是鼻咽癌防治的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。尋找與鼻咽癌相關(guān)的致病因素是開展發(fā)病預測、篩選高危人群和實現(xiàn)早期診斷的重要基礎(chǔ)。

主要完成人之一貝錦新教授介紹說,曾益新院士多年來牽頭建立了鼻咽癌樣本資源和基因數(shù)據(jù)庫,是這項鼻咽癌遺傳學研究順利完成的重要基礎(chǔ)。在此研究中,國內(nèi)外研究者利用個體基因組中單核苷酸多態(tài)性(SNP)信息,通過增加樣本量(7046例患者和8570例正常對照)和統(tǒng)計學效能,并驗證更多的候選基因,發(fā)現(xiàn)了兩個新的鼻咽癌SNP位點rs401681(TERT/CLPTM1L)和rs6498114(CIITA)。

這項研究成果進一步揭示了鼻咽癌的發(fā)病機制。

以往研究表明,TERT/CLPTM1L區(qū)域與多種腫瘤的遺傳易感性相關(guān);TERT基因編碼端粒酶復合物的催化亞基,維持端粒完整性,而EB病毒編碼的LMP1基因同樣能夠調(diào)節(jié)鼻咽癌細胞的端粒酶活性;CLPTM1L具有促進癌變作用,是癌細胞凋亡相關(guān)通路中重要的分子;CIITA是免疫系統(tǒng)HLAII類分子重要的調(diào)節(jié)因子,其基因融合是淋巴瘤中的頻繁事件,隨之引起HLAII類分子低表達和細胞死亡相關(guān)因子的高表達。EB病毒裂解周期中,EB病毒轉(zhuǎn)錄因子Zta能夠結(jié)合CIITA基因啟動子區(qū)域元件并抑制其表達,從而干預HLAII類分子的表達。

生物信息學分析發(fā)現(xiàn),rs401681和rs6498114分別與所在區(qū)域基因轉(zhuǎn)錄表達水平相關(guān),提示其可能是功能性變異。個體在這些易感基因位點的序列差異,可能影響其端粒酶活性、免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)作用,最終導致鼻咽癌發(fā)病風險差異。EB病毒編碼基因與這些易感基因的功能聯(lián)系,再次提示鼻咽癌發(fā)生過程中EB病毒的重要角色。這項研究結(jié)果還提示,后續(xù)遺傳學分析需關(guān)注低頻率和罕見的基因變異與鼻咽癌發(fā)病的相關(guān)性。

隨著更多鼻咽癌遺傳易感基因的確定,聯(lián)合其他相關(guān)危險因素,科學家們將能夠不斷改進鼻咽癌發(fā)病風險預測模型,并在臨床試驗中進行優(yōu)化,最終獲得精準、易用、高效益的鼻咽癌發(fā)病預測芯片產(chǎn)品,開展鼻咽癌高危人群篩查,并進行科學的健康管理和針對性的預防,最終減少鼻咽癌的危害。

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