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Nature: 乳腺癌異質(zhì)化很早即出現(xiàn)

2018-08-09 來源:腫瘤免疫細(xì)胞治療資訊  標(biāo)簽: 掌上醫(yī)生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護(hù)膚
摘要:第三個意料之外的發(fā)現(xiàn)是人乳腺細(xì)胞類型,對誘導(dǎo)癌化克隆產(chǎn)生的腫瘤的組織病理學(xué)和特定表達(dá)譜的缺失都有很強(qiáng)的影響。這可能是KRAS原癌基因在這些細(xì)胞中可能的轉(zhuǎn)化作用的巨大影響造成的。

Nature周刊報導(dǎo)了用單個原癌基因誘導(dǎo)的,人基底細(xì)胞和乳腺祖細(xì)胞被引入小鼠體內(nèi)時都有能力啟動快速的異質(zhì)化的腫瘤發(fā)生。與傳統(tǒng)認(rèn)為腫瘤異質(zhì)性是由多個致癌事件在很長一段時間造成的觀點(diǎn)相反。

乳腺癌是一類高度異質(zhì)性腫瘤,組織學(xué)形態(tài)和基因組差異都顯多樣化。目前基于乳腺癌基因表達(dá)譜分析提出的乳腺癌基因分型,包括luminalA,LuminalB,ERBB2+,basal-like和normal-like等亞型。盡管除了常規(guī)病理組織學(xué)檢查還有對ER,PR,HER2/ERBB2等分子標(biāo)記物的基因檢測,但是本研究之前人們還無法認(rèn)識到乳腺癌在細(xì)胞背景發(fā)生的早期現(xiàn)象。Nature本月10號的周刊報導(dǎo)了ConnieEaves及同事顯示從正常人的乳腺組織中分離出的并用單個原癌基因KRAS誘導(dǎo)的基底細(xì)胞和乳腺祖細(xì)胞能在免疫缺陷型的小鼠產(chǎn)生連續(xù)的移植、多克隆,而且不到8周就產(chǎn)生浸潤性的導(dǎo)管腫瘤。

通過包含KRAS、PIK3CA和TP53突變的cDNA慢病毒轉(zhuǎn)染,移植后組織病理學(xué)和免疫組織化學(xué)檢驗(yàn),DNA條碼檢測(通過一段短的標(biāo)準(zhǔn)DNA片段實(shí)現(xiàn)物種的快速、準(zhǔn)確和標(biāo)準(zhǔn)化鑒定),定量PCR和miRNA提取和測序后發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞克隆的數(shù)量和大小在兩周內(nèi)產(chǎn)生了急劇的變化,在腫瘤轉(zhuǎn)化成繼發(fā)性的階段出現(xiàn)很多新的克隆。原發(fā)性和繼發(fā)性的腫瘤都是表型異質(zhì)性的。

這個研究描述了人正常乳腺細(xì)胞惡性腫瘤化的產(chǎn)生與進(jìn)化的早期事件,四個新的發(fā)現(xiàn)帶來了新的視點(diǎn):首先最值得注意的發(fā)現(xiàn)是這個過程是高度多樣化,但是快速有效的。在用FACS純化過的不同類型的人乳腺上皮細(xì)胞中,用單個原癌基因KRAS就能誘導(dǎo)惡化。這個發(fā)現(xiàn)挑戰(zhàn)了原有的觀點(diǎn):乳腺腫瘤化是個緩慢多步的過程,積累了基因和表皮組織的改變才能獲得持續(xù)生長的腫瘤。

另一個發(fā)現(xiàn)是2到8周內(nèi)產(chǎn)生腫瘤化的乳腺細(xì)胞在數(shù)量,表型和生長情況都不同。在每一個腫瘤的檢測里表達(dá)的分子標(biāo)記ERα,PR,HER2,Ki67,EGFR,K5,K14,K8/18,MUC1和CD44都有水平上的差異。這樣的結(jié)果顯示類似的范圍差異和發(fā)展速度的不同也可能存在于乳腺癌患者中。

第三個意料之外的發(fā)現(xiàn)是人乳腺細(xì)胞類型,對誘導(dǎo)癌化克隆產(chǎn)生的腫瘤的組織病理學(xué)和特定表達(dá)譜的缺失都有很強(qiáng)的影響。這可能是KRAS原癌基因在這些細(xì)胞中可能的轉(zhuǎn)化作用的巨大影響造成的。

第四個發(fā)現(xiàn)是在繼發(fā)性的腫瘤中發(fā)現(xiàn)的克隆生長的活性基本上是延遲的。這個延遲可能是生物學(xué)上決定,反應(yīng)了這些后出現(xiàn)的克隆與它們的起源的特性是一樣的,或者只是一個乳腺癌細(xì)胞系體內(nèi)傳代隨機(jī)過程的簡單反應(yīng)。

這些發(fā)現(xiàn)有助于理解乳腺癌是怎樣如何快速異質(zhì)化。這樣的結(jié)果也設(shè)定了檢測它們生物異質(zhì)化的分子基礎(chǔ)的階段?,F(xiàn)在看來分子標(biāo)記異質(zhì)化在乳腺癌形成的極早期就會出現(xiàn)。

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