為什么需要新的風險分級系統(tǒng)？

2008年，INRG提出了一套新的神經母細胞瘤分期和風險分級方案。在此之前，神經母細胞瘤病例主要依照INSS的標準進行分期。根據腫瘤可通過手術切除的程度，INSS將病例分為一期、二期、三期、四期和4S期。INSS分期主要依據外科治療的標準，沒有考慮其他因素的影響。由于神經母細胞瘤的生物和臨床特征復雜，僅靠INSS分期難以在治療前全面評估腫瘤的發(fā)展和風險。為了確定治療方案和預測復發(fā)的可能性，醫(yī)生和科研人員需要一個綜合性的預后評估體系。

為此，國際主要神經母細胞瘤研究組織在2004年聯(lián)合開展了一個項目。研究人員將來自世界各地的臨床試驗結果進行比較，以全面評估影響神經母細胞瘤預后的因素，并試圖對治療策略達成共識。該項目下設外科、統(tǒng)計、生理和腫瘤轉移四個委員會，KathrineMatthay是腫瘤轉移委員會的主席。除了基于北美和澳大利亞的COG，參與的組織還包括德國兒童腫瘤和血液學研究組（TheGermanPediatricOncologyandHematologyGroup,GPOH），日本晚期神經母細胞瘤研究組（TheJapaneseAdvancedNeuroblastomaStudyGroup,JANB），日本嬰幼兒神經母細胞瘤合作研究組（TheJanpaneseInfantileNeuroblastomaCo-operativeStudyGroup,JINCS），國際兒童腫瘤學歐洲神經母細胞瘤研究組（TheInternationalSocietyofPediatricOncologyEuropeNeuroblastomaGroup,SIOPEN）等。一些來自中國的專家也參與了這個項目。

基于8800個病例的統(tǒng)計分析

INRG收集了來自COG、GPOH、JANB、JINCS和SIOPEN等組織的臨床數(shù)據。在納入統(tǒng)計的8800個病例中，48%來自北美和澳大利亞，47%來自歐洲，還有5%來自日本。這些病例包括在1990–2002年間確診的神經母細胞瘤（neuroblastoma，以下簡稱神母）、節(jié)細胞性神經母細胞瘤（ganglioneuroblastoma，簡稱節(jié)母）和即將成熟型的節(jié)細胞性神經瘤（ganglioneuroma，簡稱節(jié)細胞瘤）。所有病例的確診年齡都在21歲以下。

以無病生存率為標準（event-freesurvival,EFS），INRG考慮了35個潛在風險因素，并確定13個因素進行統(tǒng)計分析。研究人員發(fā)現(xiàn)，INSS分期、確診年齡、組織學特征、腫瘤分化程度、MYCN擴增狀態(tài)、染色體11q狀態(tài)和DNA倍性等七個因素對預后的影響最大。INRG將病例依預后因素分為16組，并根據五年無病生存率的差異，將各組病例劃為四個風險等級：

極低危，五年無病生存率超過85%，包括28.2%的病例；

低危，五年無病生存率在75%和85%之間，包括26.8%的病例；

中危，五年無病生存率在50%和75%之間，包括9.0%的病例；

高危，五年無病生存率低于50％，包括36.0%的病例。

INRG的風險分級系統(tǒng)較為復雜。在介紹具體的分級方案之前，我們先對一些預后因素進行講解。

分期：為了方便外科治療，INRG也定義了一套分期方案。大體來說，我們可以將INSS的分期和INRG的分期對應如下：

INSS的一期→INRG的L1期；

INSS的二期和三期→INRG的L2期；

INSS的四期→INRG的M期；

INSS的4S期→INRG的MS期。

確診年齡：一般來說，確診年齡小是預后的有利因素。有研究表明，用年齡評估預后的好壞，比較理想的分割點應在15–19個月之間?？紤]到操作的可行性，INRG將18個月（547天）作為定義年齡大小的分割點。對于多數(shù)病例而言，確診年齡小于18個月對預后有利。在綜合考慮其他因素時，INRG有時還采用12個月（365天）作為年齡分割點對某些病例分組，我們會在后文說明。

腫瘤的組織學特征：腫瘤種類、分化程度和有絲分裂核碎裂指數(shù)（mitosis–karyorrhexisindex,MKI）等也對預后有重要影響。一般來說，

混雜型的節(jié)母和即將成熟型的節(jié)細胞瘤有很好的預后。

對于神母和結節(jié)型的節(jié)母病例，確診年齡在18個月以下是預后的有利因素。對于確診年齡在18個月以下的這類病例，高MKI值病例的無病生存率相對較低。對于確診年齡在18個月以上的這類病例，腫瘤未分化或分化差的病例的無病生存率較低。

下面，我們對INSS非四期和四期病例分別介紹其風險分級。

INSS非四期病例的風險分級

對于非四期病例來說，MYCN基因擴增與否是最重要的預后因素。MYCN不擴增的非四期患者，其五年無病生存率為87%±1%，總體生存率為95%±1%；而有擴增的患者，其五年無病生存率為46%±4%，總體生存率為53%±4%（以下各圖中的生存率統(tǒng)計，都為五年生存率）。

盡管二期、三期患者的生存狀況（無病生存率82%±1%，總體生存率92%±1%）和4S期患者（無病生存率82%±2%，總體生存率91%±2%）幾乎沒有差別，但這兩類患者的治療方案是不同的。通常4S期的患者需要先進行觀察，而二期和三期患者需要立即手術，還可能要進行化療。

對于二期和三期病例的進一步分析表明，確診年齡低于18個月的患者，其無病生存率明顯更高（18個月以下為88%±1%，18個月以上為69%±3%）。在確診年齡低于18個月、MYCN不擴增的二期和三期患者中，染色體11q的畸變是最重要的預后因素。當這類患者有11q畸變時，無病生存率為60%±20%，總體生存率為84%±14%；而無11q畸變的患者無病生存率為83%±5%，總體生存率為98%±2%。

在MYCN有擴增的非四期病例中，血清乳酸脫氫酶（lactatedehydrogenase,LDH）的水平又進一步決定了預后。LDH的分割點為587U/L，當LDH水平低于587U/L時，生存狀況較好。

INSS四期病例的風險分級

在INRG統(tǒng)計的3425個四期病例中，確診年齡是最重要的預后因素。確診年齡在18個月以下的患者，五年無病生存率為63%±2%，總體生存率為68%±2%；而確診年齡在18個月以上的患者，五年無病生存率為23%±1%，總體生存率為31%±1%。在確診年齡高于18個月的患者中，血清鐵蛋白高于92ng/mL也預示著較差的生存狀況。

對于確診年齡在18個月以下的四期患者，MYCN是否擴增是最重要的預后因素，不擴增的無病生存率為83%±2%，而擴增的只有26%±4%。在18個月以下MYCN不擴增的四期患者中，DNA的倍性也和預后相關，DNA指數(shù)大于1.0的無病生存率為85%±3%，等于或低于1.0的為71%±10%。

INRG的風險分級系統(tǒng)

綜合以上分期、確診年齡、組織學特征、腫瘤分化程度、基因擴增、染色體畸變和倍性等因素，INRG在2008年制訂了新的風險分級系統(tǒng)，具體分級方法請參考以下的表格。

對于INRG的風險分級和預后，我們還需要作以下說明：

本文報告的生存率是基于對1990–2002年間確診的8800個病例分析得出的。近十幾年來，神經母細胞瘤的治療手段又有了新的進展，患者的生存率已經有顯著提升。

INRG風險分級的標準是五年無病生存率，而不是總體生存率，也就是說，這個分級系統(tǒng)更關注患者的復發(fā)風險。神經母細胞瘤病例的無病生存率和整體生存率緊密相關，一般來說，風險低的分級不僅有較高的無病生存率高，也有較高的總體生存率。

INRG的分析表明，確診年齡仍然是決定預后的關鍵因素。

多數(shù)病例的INRG分期可通過INSS分期直接確定，但INSS的4S期病例要求確診年齡在12個月以下，而與之相對應的INRG的MS期，則要求確診年齡在18個月以下。因此，INRG建議對于確診年齡在12–18個月的MS期患者，其治療方案應同12個月以下的患者類似，同傳統(tǒng)的方案相比，治療強度可以適當降低。

腫瘤的組織學特征和分化程度是重要的預后因素。一般來說，不同組織特征和分化程度的病例，其治療方案可能有很大差別。因此，醫(yī)生應采集足夠的腫瘤樣本，依照統(tǒng)一的標準進行病理分析，以保證診斷的準確。

MYCN擴增、11q畸變、腫瘤細胞倍性等基因特征也和預后直接相關，但應結合分期來判斷病例的風險等級。