2012年5月6日，在NatureGenetics發(fā)表的一篇文章指出，最近的兩項研究顯示，染色體較大的結構異常與增高癌癥風險有關，這個論點已被證實，只有小部分人在癌前就可篩查。研究發(fā)現(xiàn)染色體的改變與年齡呈比例，特別是在50歲之后，還與癌癥風險有聯(lián)系。這項研究是由兩家機構共同進行，美國國家癌癥研究所(NCI)和基因環(huán)境學會研究院的科學家共同完成，并由美國國家人類基因圖譜研究所贊助。NCI和基因環(huán)境學會研究院(GENEVA)均是國家衛(wèi)生研究所的成員。研究的結果將發(fā)表在2012年5月6日的自然雜志之一的遺傳學。

如在研究中提到的染色體結構異常現(xiàn)象，稱之為“鑲嵌”，是因DNA改變所導致，有些人有，而有些人沒有。具有鑲嵌的人同時擁有正常和變異細胞。

NCI癌癥流行病學和遺傳學部門和遺傳轉變實驗室的主任StephenChanock說，這項研究基于大量病例反饋，隨著年齡的增長，遺傳鑲嵌就會增加，可構成癌癥因子。這一觀點引起了對人類基因組重要的關注及其穩(wěn)定性，并建議把對基因鑲嵌的檢測作為癌癥或其他慢性疾病早查的一個手段。

通過對來自GENEVA機構及NCI相似項目的全基因組關聯(lián)研究的資料質量控制檢查，科學家開始觀察染色體結構異常預期之外的頻率。這項研究包括對成千上萬患者的DNA常見差異的對比，以監(jiān)測這些變異與已知的特征有何關聯(lián)，比如癌癥。起初，我們認為是這些異常時錯誤或是實驗室程序方面的問題。但它們不斷的以低頻率出現(xiàn)，科學家才懷疑在總體的人群中，這些結構異常的頻率是怎樣?

先前，NCI研究員已有關于西班牙以人口為基礎的遺傳鑲嵌現(xiàn)象報道。因為沒有對總體人群就鑲嵌頻率精確的估計，NCI研究員通過對來自于13個GWAS31717名癌癥患者及26136名非癌癥患者的染色體鑲嵌異常進行研究。類似的研究分析在華盛頓大學、西雅圖、NHGRI合作單位以及NCI的GENEVA機構也有展開。16項GENEVA研究包括對不同年齡段的參與者和幾種主要慢性病的研究，只有少數的幾項研究就專注于癌癥的結果。

該項由NCI領導的研究發(fā)現(xiàn)，在實體腫瘤患者中，遺傳鑲嵌異常更為頻繁，與非癌癥患者相比，0.97%比0.74%。此外，還發(fā)現(xiàn)染色體鑲嵌異常在所有參與者中，雖然發(fā)生率不到1%，但可檢測的頻率與年齡呈正比。這符合GENEVA研究結果，50歲以上的患者遺傳鑲嵌更為頻繁。

GENEVA研究員通過對50000余名參與者的血樣進行分析，發(fā)現(xiàn)404名患者遺傳鑲嵌異常，大多數都是50歲以上，30歲以下只有0.2%，30-50歲鑲嵌異常開始增加，60歲以后明顯增加，75歲以上則高達2.5%。科學家提到，以往的報告表明，鑲嵌異常在生命晚期的患者更為常見，這是因為它們隨著時間增加和累積，和/或因為在體內鑲嵌細胞的子代數量的激增，在老年患者人群中更容易檢測到。

異染色質紊亂為人類衰老主因

一項把衰老過程與包裹緊密的細胞DNA束聯(lián)系起來的研究可能導致預防和治療諸如癌癥、糖尿病和阿爾茨海默病等老年性疾病的方法。學術期刊《科學》雜志4月30日對這項研究作了詳細介紹。

據美國每日科學網站4月30日報道，在此項研究中，美國索爾克研究所與中國科學院的科學家發(fā)現(xiàn)，造成沃納綜合征——一種導致過早衰老和死亡的疾病——的基因突變導致了DNA束即所謂的異染色質的惡化。

這一發(fā)現(xiàn)是尖端干細胞與基因編輯技術結合的產物，它可能導致通過預防或逆轉對異染色質的損傷，從而抵抗衰老相關生理衰退的方法。

研究論文的資深作者胡安·卡洛斯·伊斯皮蘇亞·貝爾蒙特說：“我們的研究結果顯示，引起沃納綜合征的基因突變會導致異染色質的紊亂，而這種對DNA正常包裹方式的破壞成為導致衰老的關鍵原因，其影響超出了沃納綜合征的范疇。它將確認一種主要的衰老機制——即異染色質紊亂，而這一過程已被證明是可逆的。”

沃納綜合征是一種使人提前衰老的遺傳疾病，在美國人口中的發(fā)病率約為20萬分之一?；颊咴谏妮^早時期即患上白內障、Ⅱ型糖尿病、動脈硬化、骨質疏松和癌癥等老年性疾病，多數患者死于50歲前后。

這種疾病是由沃納綜合征RecQ解旋酶基因——簡稱WRN基因——的突變所引起的，該基因負責WRN蛋白質的生成。以往的研究證明，正常形式的WRN蛋白質是一種維持人體DNA的結構及完整性的酶。當在沃納綜合征的情況下，這種蛋白質發(fā)生突變，從而破壞DNA的復制、修復及相關的基因表達。這被認為是導致提前衰老的原因。不過，還不清楚突變WRN蛋白質擾亂這些關鍵細胞過程的確切方式。

索爾克研究所的科學家在這項研究中尋求精確地測定突變WRN蛋白質導致如此嚴重的細胞破壞的方式。為此，他們利用尖端的基因編輯技術刪除人類干細胞中的WRN基因，從而構建了一個沃納綜合征細胞模型。這一干細胞模型使科學家獲得了前所未有的在實驗室研究迅速衰老細胞的能力。由此得到的細胞反映了真實的沃納綜合征患者體內的基因突變，因此這些細胞的衰老速度快于正常細胞。

通過更為密切的觀察，科學家們發(fā)現(xiàn)，WRN基因的刪除還導致了異染色質——即存在于細胞核中的包裹緊密的DNA——的結構破壞。

這種DNA束狀形式起著控制基因活性的“操作面板”式的作用，并規(guī)范細胞復雜的分子結構。在束狀異染色質外面的是控制異染色質結構的化學標記物，即所謂的表觀遺傳標簽。例如，對這些化學開關的修改可以改變異染色質的結構，從而使基因得到表達或被抑制。

索爾克研究所的研究人員發(fā)現(xiàn)，WRN基因的刪除將導致異染色質的紊亂，這表明WRN蛋白質對異染色質的維護有重要作用。事實上，在進一步的實驗中，他們證明這種蛋白質與已知可以穩(wěn)定異染色質的分子結構直接存在相互影響——從而首次以確鑿證據揭示了突變WRN蛋白質與異染色質紊亂之間的直接聯(lián)系。