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阻止主要擴(kuò)增信號后,腫瘤會啟動替補(bǔ)路徑

摘要:順著這一推測深入研究發(fā)現(xiàn),當(dāng)敲除Erk1/2基因或者通過藥物抑制該靶點后,ERK5信號通路會被激活。ERK5作為腫瘤的替補(bǔ)信號,會繼續(xù)調(diào)控癌細(xì)胞擴(kuò)增。只有同時抑制ERK1/2、ERK5兩條信號通路,癌細(xì)胞增殖過程才被顯著抑制。

胞外信號調(diào)節(jié)激酶(extracellularsignal-regulatedkinase,ERK)信號通路參與胚胎發(fā)育、細(xì)胞分裂、組織修復(fù)等重要生理過程,此外,它還負(fù)責(zé)癌變細(xì)胞的過度增殖。已有研究證實,ERK1/2信號通路與結(jié)直腸癌有關(guān)聯(lián)。近1/3結(jié)直腸癌患者中,腫瘤細(xì)胞的增殖都由ERK1/2通路調(diào)控。所以,ERK1/2一直是結(jié)直腸癌重要的治療靶點,科學(xué)家們試圖通過阻斷該信號控制癌細(xì)胞的生長。

但是,來自于加州大學(xué)圣地亞哥分校醫(yī)學(xué)院的研究團(tuán)隊卻意外發(fā)現(xiàn),腫瘤的狡猾超出設(shè)想。即便抑制ERK1/2基因,腫瘤還會通過啟動其它替補(bǔ)通路維持癌變細(xì)胞的擴(kuò)增。

為了擴(kuò)增,腫瘤預(yù)設(shè)了第二“逃生路徑”

正常的思路是,當(dāng)調(diào)控腫瘤細(xì)胞異常分裂的ERK1/2信號通路被抑制后,癌細(xì)胞的擴(kuò)增速率應(yīng)該降低。但是當(dāng)研究團(tuán)隊以患癌老鼠、人結(jié)直腸癌細(xì)胞系為研究模型時,結(jié)果卻與預(yù)期相反。研究人員發(fā)現(xiàn),抑制ERK1/2基因會導(dǎo)致上皮細(xì)胞分化、遷移以及營養(yǎng)吸收缺陷。但是,腸道上皮細(xì)胞增殖過程卻不受影響。這意味著,腫瘤還存在其他補(bǔ)償路線。

順著這一推測深入研究發(fā)現(xiàn),當(dāng)敲除Erk1/2基因或者通過藥物抑制該靶點后,ERK5信號通路會被激活。ERK5作為腫瘤的替補(bǔ)信號,會繼續(xù)調(diào)控癌細(xì)胞擴(kuò)增。只有同時抑制ERK1/2、ERK5兩條信號通路,癌細(xì)胞增殖過程才被顯著抑制。

文章通訊作者,醫(yī)學(xué)院教授EyalRaz推測,以ERK1/2為靶標(biāo)的治療之所以失敗,很有可能與癌癥存在替補(bǔ)通路有關(guān)聯(lián)。過去,ERK5并不是治療結(jié)直腸癌的主要研究靶點。這一最新發(fā)現(xiàn)將為治療結(jié)直腸癌提供新的參考依據(jù)。

腫瘤增殖信號被抑制后,癌細(xì)胞通常會通過突變來響應(yīng)其他擴(kuò)增信號。但是這種突變需要數(shù)周或數(shù)月時間。然而,對于一些腫瘤而言,例如結(jié)直腸癌,癌細(xì)胞本身就存在其它“逃生路徑”。所以,為了完全控制腫瘤,需要挖掘出它所有的調(diào)控信號。

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