EGFR靶向藥治療EGFR突變肺腺癌非常有效，但治療一段時(shí)間后就會(huì)耐藥。耐藥機(jī)制很多，其中約5%的患者耐藥機(jī)制是小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)化，其分子機(jī)制還未清晰。

June-KooLee等人為探索小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)化的分子機(jī)制和預(yù)測(cè)因素，研究了21例小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)化導(dǎo)致EGFR靶向藥耐藥的EGFR突變肺腺癌患者。他們又對(duì)其中4例患者作深入研究，在靶向藥治療前一直到發(fā)生小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)化的整個(gè)治療過程中，多時(shí)點(diǎn)取腫瘤組織作全基因測(cè)序，并和210例肺癌組織樣本作對(duì)照，其結(jié)果發(fā)表在美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）的會(huì)刊《臨床腫瘤學(xué)雜志》（Journalofclinicaloncology）上。

小細(xì)胞肺癌早就存在

由于發(fā)生小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)化的腫瘤仍然表達(dá)EGFR驅(qū)動(dòng)突變（但EGFR表達(dá)已經(jīng)下調(diào)），所以人們認(rèn)為小細(xì)胞肺癌細(xì)胞是在EGFR突變的肺腺癌細(xì)胞接受EGFR靶向治療后轉(zhuǎn)化而來的，但June-KooLee等人的研究顛覆了這一傳統(tǒng)認(rèn)識(shí)。

他們發(fā)現(xiàn)EGFR突變肺腺癌克隆和小細(xì)胞肺癌克隆均由共同的原始克隆分支而來，而這種分支在首次EGFR靶向藥治療以前就存在了！僅在肺腺癌簇中發(fā)現(xiàn)EGFR靶向藥耐藥變異（包括T790M，EGFR擴(kuò)增），而在小細(xì)胞肺癌簇中僅發(fā)現(xiàn)小細(xì)胞肺癌的經(jīng)典變異（包括PIK3CA突變和MYC擴(kuò)增）。這些發(fā)現(xiàn)都說明，無論是否接受EGFR靶向藥治療，小細(xì)胞肺癌細(xì)胞它都早就在那兒了。

那么問題來了，既然這些小細(xì)胞肺癌細(xì)胞早就在那兒了，我們有沒有辦法預(yù)先知道呢？

小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)化的預(yù)測(cè)因素

June-KooLee等人發(fā)現(xiàn)深入研究的4例小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)化患者的腫瘤在肺腺癌的早期階段都存在RB1和TP53基因雙重失活。他們?cè)倮妹庖呓M化法檢查75例接受EGFR靶向藥治療的肺腺癌患者未經(jīng)治療的腫瘤組織樣本以驗(yàn)證之前的發(fā)現(xiàn)，結(jié)果Rb和p53雙重失活（這倆分別是RB1基因和TP53基因編碼的蛋白質(zhì)）在小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)化組的比例顯著高于無轉(zhuǎn)化組（82％VS3％），Rb和p53雙重失活的EGFR突變肺腺癌患者發(fā)生小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)高42.8倍，說明RB1和TP53基因雙重失活是小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)化的預(yù)測(cè)因素。

對(duì)臨床的啟示

1.全面的基因檢測(cè)十分重要，很多不是驅(qū)動(dòng)突變的基因變異實(shí)際上對(duì)患者治療路徑影響深遠(yuǎn)。例如RB1和TP53基因雙重失活的EGFR突變肺腺癌患者有如此高的小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)，那么當(dāng)他們EGFR靶向治療耐藥進(jìn)展后除了常規(guī)檢查耐藥突變，更要考慮小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)化，一旦確診就應(yīng)該應(yīng)用小細(xì)胞肺癌的化療方案。

2.RB1和TP53基因雙重失活的EGFR突變肺腺癌患者一旦EGFR靶向治療耐藥，再次活檢時(shí)就不能僅依賴液體活檢，因?yàn)槟壳耙后w活檢仍然無法做出病理診斷。這類患者應(yīng)盡可能進(jìn)行穿刺活檢取得腫瘤組織以診斷是否存在小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)化。