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Nature:利用靶向KRAS突變基因的外泌體治療胰腺癌

2018-05-31 來源:基因谷  標(biāo)簽: 掌上醫(yī)生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護膚
摘要:德州大學(xué)MD安德森癌癥中心癌癥生物學(xué)系實習(xí)生SushrutKamerkar博士說,“從根本上說,CD47發(fā)起一種‘不要吃我’的信號來抑制吞噬作用。我們鑒定出CD47如何阻止外泌體在血液循環(huán)中被清除,并且促進將它們運送到胰腺癌細(xì)胞中?!?/div>

外泌體(exosome)是所有細(xì)胞釋放出的病毒大小的顆粒。它們天然地存在于血液中。根據(jù)來自美國德州大學(xué)MD安德森癌癥中心的一項新的研究,對外泌體進行基因操縱可能提供一種新的胰腺癌治療方法。相關(guān)研究結(jié)果于2017年6月7日在線發(fā)表在Nature期刊上,論文標(biāo)題為“ExosomesfacilitatetherapeutictargetingofoncogenicKRASinpancreaticcancer”。論文通信作者為德州大學(xué)MD安德森癌癥中心癌癥生物學(xué)系研究員RaghuKalluri博士。

KRAS蛋白晶體結(jié)構(gòu),圖片來自ThomasSplettstoesser/Wikipedia

德州大學(xué)MD安德森癌癥中心的早期研究已證實外泌體可被用來檢測胰腺癌,但是這些最新的發(fā)現(xiàn)揭示出作為一種潛在新的療法,經(jīng)過基因改造的外泌體可被用來直接地和特異性地靶向經(jīng)常與胰腺癌相關(guān)的KRAS突變基因。

在這項新的研究中,經(jīng)過基因修飾的外泌體(被稱作iExosome)能夠運送特異性地靶向KRAS突變基因的小RNA分子,從而導(dǎo)致胰腺癌模式小鼠病情緩解,增加它們的總存活率。這些研究人員采用了一種被稱作RNA干擾(RNAi)的靶向方法:利用這些天然的納米顆粒(即外泌體)運送小干擾RNA(siRNA)或短發(fā)夾RNA(shRNA)分子來靶向胰腺癌細(xì)胞中的KRAS突變基因,從而影響多種胰腺癌模型的腫瘤負(fù)荷和存活。他們證實外泌體能夠作為一種高效的RNAi載體發(fā)揮作用,這是因為這些納米大小的囊泡(即外泌體)輕松地在體內(nèi)遷移和進入靶細(xì)胞(包括癌細(xì)胞)中。

作為一種分子通斷開關(guān)的KRAS發(fā)生突變時會處于“開啟”狀態(tài)。在80%~95%的胰腺導(dǎo)管腺癌(PDAC)當(dāng)中,這個基因發(fā)生突變,這也是這種癌癥中最為常見的突變。這些研究人員證實iExosome能夠運送特異性地靶向KRAS的siRNA和shRNA分子,并且比他們的合成對應(yīng)物脂質(zhì)體(liposome)更加高效。脂質(zhì)體不具有外泌體表現(xiàn)出的天然復(fù)雜性和優(yōu)勢。

德州大學(xué)MD安德森癌癥中心癌癥生物學(xué)助理教授ValerieLeBleu博士說,“我們的研究提示著與脂質(zhì)體相比,外泌體表現(xiàn)出運送siRNA分子和抑制侵襲性胰腺瘤生長的優(yōu)異能力。我們也證實外泌體表面上的CD47存在允許它們躲避來自循環(huán)單核細(xì)胞的吞噬作用。”

CD47是一種參與很多細(xì)胞過程(包括細(xì)胞死亡、生長和遷移)的蛋白。吞噬作用是被稱作巨噬細(xì)胞的白細(xì)胞用來消化細(xì)胞碎片、外源異物和顆粒的一種過程。單核細(xì)胞是最大類型的白細(xì)胞,也具有吞噬作用,并且在免疫細(xì)胞中發(fā)揮著重要作用。

德州大學(xué)MD安德森癌癥中心癌癥生物學(xué)系實習(xí)生SushrutKamerkar博士說,“從根本上說,CD47發(fā)起一種‘不要吃我’的信號來抑制吞噬作用。我們鑒定出CD47如何阻止外泌體在血液循環(huán)中被清除,并且促進將它們運送到胰腺癌細(xì)胞中。”

盡管采用當(dāng)前的標(biāo)準(zhǔn)療法,PDAC患者的預(yù)后是較差的,因而有效的新療法是迫切需要的。對PDAC開展的基因分析表明KRAS基因突變在絕大多數(shù)患者體內(nèi)發(fā)生,并且在癌癥起始、進展和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮著顯著的作用。盡管存在其他的基因缺陷,在小鼠體內(nèi)利用基因操縱抑制致癌的KRAS基因會阻止腫瘤進展。在此之前,開發(fā)一種直接的特異性地靶向KRAS的方法是遙不可及的。

這些研究人員也證實一種被稱作巨胞飲(macropinocytosis)的細(xì)胞過程促進發(fā)生KRAS基因突變的癌細(xì)胞攝取外泌體。巨胞飲參與細(xì)胞清除營養(yǎng)物和囊泡。

Kamerkar說,“與之前的發(fā)現(xiàn)相一致的,由于增加的巨胞飲過程,達到胰腺的外泌體數(shù)量增加可能為外泌體進入KRAS相關(guān)的癌細(xì)胞提供進一步的優(yōu)勢。盡管胰腺瘤存在致密的基質(zhì),我們的結(jié)果也支持癌細(xì)胞高效地攝取iExosome。還需開展進一步的研究以便更好地理解通過巨胞飲進入細(xì)胞中的外泌體是否具有其他的可能增強它們的抗腫瘤能力的特征。”

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