結(jié)直腸癌是我國乃至全球高發(fā)的惡性腫瘤，發(fā)病率和死亡率長期高居惡性腫瘤前列?；诨驒z測治療策略的選擇在提升結(jié)直腸癌的診治水平中發(fā)揮巨大作用，在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的大背景下，新近一項(xiàng)全國范圍針對結(jié)直腸癌全程管理項(xiàng)目——泛生子「春曉計劃」華北區(qū)項(xiàng)目正式啟動，該項(xiàng)目旨在推進(jìn)基因檢測的臨床應(yīng)用，為結(jié)直腸癌診治精準(zhǔn)化助力。

值項(xiàng)目啟動之際，丁香園采訪了山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院附屬醫(yī)院徐忠法教授、山東大學(xué)齊魯醫(yī)院何慶泗教授、山東省千佛山醫(yī)院夏立建教授，就當(dāng)前我國結(jié)直腸癌診治現(xiàn)狀和基因檢測對診治的指導(dǎo)作用等問題進(jìn)行探討。

結(jié)直腸癌預(yù)防診治的進(jìn)展

夏立建教授說，結(jié)直腸癌是一種「富貴病」，隨著我國人民生活水平的提高，飲食習(xí)慣、環(huán)境因素的改變，大腸癌的發(fā)病率逐漸升高，防治任務(wù)越來越重。夏教授毫不諱言，我國結(jié)直腸癌診治現(xiàn)狀并不盡如人意，主要原因是我國以晚期患者為主，這與我國公眾的健康理念和早癌防治落后于歐美有關(guān)。

結(jié)直腸癌的一級預(yù)防主要是針對飲食和生活習(xí)慣的干預(yù)，開展難度較大。對于占全部病例10%的遺傳性結(jié)直腸癌，如lynch綜合癥、家族性腺瘤性息肉?。‵AP），基因篩查是有效的一級預(yù)防手段，但國內(nèi)對其認(rèn)識和重視剛剛起步，有待深入研究和加強(qiáng)宣教。當(dāng)前關(guān)注更多的是二級預(yù)防，但由于病人和基層社區(qū)醫(yī)生認(rèn)識不足，以及國家相關(guān)投入較少，目前開展相對不足。同時，早期發(fā)現(xiàn)手段局限于大便隱血結(jié)合內(nèi)鏡檢查，缺乏更靈敏高效的手段。

同時夏教授就結(jié)直腸癌診治的熱點(diǎn)問題做了介紹。夏教授指出結(jié)直腸癌伴肝轉(zhuǎn)移能手術(shù)切除就同時切除，如不能同時切除，在切除順序上并無硬性規(guī)定，若原發(fā)灶已有梗阻或出血，就要先切除原發(fā)灶，為后續(xù)治療創(chuàng)造機(jī)會。由于Kras野生型左右半結(jié)腸癌在流行病學(xué)、病理特點(diǎn)、免疫環(huán)境、分子病理類型和預(yù)后等方面不盡相同，因此在治療上也趨于細(xì)化，基于基因檢測結(jié)果分別選擇EGFR單抗或VEGF單抗治療，但認(rèn)為左右半結(jié)腸癌是兩種疾病還為時尚早。對于低位直腸癌，日本的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式是直腸系膜切除術(shù)聯(lián)合低位直腸癌側(cè)方淋巴結(jié)清除，夏教授指出，已發(fā)現(xiàn)側(cè)方轉(zhuǎn)移發(fā)生率非常低，僅為8%，當(dāng)前國內(nèi)的共識是更重視腹膜反折以下的對側(cè)方清掃。對于直腸癌患者放化療后的等待-觀察治療策略，夏教授則直言尚無定論。

何慶泗教授重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)了多學(xué)科綜合診療（MDT）在選擇更好的治療方案、提升生存率方面的價值，對于前述存在爭論的治療難點(diǎn)，MDT也有助于針對具體病人采取具體策略，延長患者壽命。他同時指出，MDT雖已廣泛開展，但在規(guī)范性上還有待加強(qiáng)。

基因檢測大有可為

何慶泗教授指出，結(jié)腸癌的發(fā)生是多基因、多步驟的復(fù)雜過程，如能準(zhǔn)確測出每個人的異常基因，找出病因，對疾病的預(yù)防、治療都有很大的作用。他特別提到遺傳性結(jié)直腸癌，基因檢測對這類患者及其家屬的預(yù)防有很高指導(dǎo)價值。同時，基因檢測在靶向治療中發(fā)揮很大作用。

徐忠法教授和夏立建教授重點(diǎn)介紹了基因檢測在結(jié)直腸癌臨床的應(yīng)用，包括發(fā)病因素、預(yù)后因素、耐藥基因以及指導(dǎo)分子靶向治療等多方面，并充分肯定了液體活檢這一手段的應(yīng)用優(yōu)勢。在預(yù)防方面，主要是遺傳性結(jié)直腸癌的篩查和風(fēng)險管理，通過基因檢測可更早發(fā)現(xiàn)癌變患者以及對患者家人進(jìn)行篩查。在早期診斷方面，一些新的腫瘤標(biāo)記物或者分子片段已初現(xiàn)優(yōu)勢，如Septin9、糞便DNA等。夏教授介紹了他關(guān)于Kras、APK、p53等抑癌基因用于早癌篩查的研究，他認(rèn)為當(dāng)前基因檢測主要是評估早癌的危險性，以指導(dǎo)后續(xù)干預(yù)手段的選擇。

兩位教授均指出基因檢測更多的價值體現(xiàn)在指導(dǎo)治療決策。首先是通過Kras、BRAF等基因的檢測指導(dǎo)甄別靶向和化療藥物的獲益人群，并可監(jiān)測療效及耐藥的發(fā)生，指導(dǎo)及時調(diào)整治療。在II期結(jié)腸癌的輔助化療選擇上，鑒于IIA和IIB期患者存在較大的生存率差別，但I(xiàn)I期患者從術(shù)后輔助化療中獲益的比例僅為2～5%，因此有必要甄別出需要且能從輔助化療真正獲益的患者，且提供合適的化療。已知的如DNA錯配修復(fù)檢測和微衛(wèi)星不穩(wěn)定性檢測等，不僅有預(yù)后指導(dǎo)意義，且可作為預(yù)測5-氟尿嘧啶類藥物輔助化療療效的分子標(biāo)記。再如對左右半結(jié)腸癌治療的指導(dǎo)，已發(fā)現(xiàn)對于Kras野生型患者，EGFR單抗在左側(cè)病變患者的獲益明顯優(yōu)于化療和VEGF靶向治療，而在右側(cè)病變患者獲益很小。當(dāng)前大熱的PD-1為代表的免疫治療在高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定、錯配修復(fù)缺陷的結(jié)直腸癌患者中有效率較高。夏教授還指出，對于目前尚存爭議的治療難點(diǎn)，也必將依賴基因?qū)用嫔钊胙芯刻峁┐鸢浮?/p>

結(jié)直腸癌精準(zhǔn)醫(yī)療：任重道遠(yuǎn)

自精準(zhǔn)醫(yī)療計劃提出以來，中國的精準(zhǔn)醫(yī)療中心和公司如雨后春筍般涌現(xiàn)。何慶泗教授指出，精準(zhǔn)醫(yī)療是前沿，它打開了一個窗口，給了一個視野，提供了新的方法和思路。但還有很長的路要走，有待通過和臨床結(jié)合，開展更精細(xì)的研究和大樣本調(diào)查，找出關(guān)鍵性的基因突變及其關(guān)鍵產(chǎn)物，找到不同病人療效不同的原因，為結(jié)直腸癌的治療帶來更好的效果。

徐忠法教授是春曉計劃華北區(qū)項(xiàng)目的牽頭專家。他指出，雖然開展結(jié)直腸癌基因檢測研究的公司眾多，但真正有核心競爭力的不多。此次結(jié)直腸癌多中心項(xiàng)目與泛生子公司合作開展，是因?yàn)樵摴驹诮Y(jié)直腸癌基因檢測方面具備較強(qiáng)的實(shí)力，尤其是針對結(jié)直腸癌推出的全外顯子檢測、全面509基因檢測、標(biāo)準(zhǔn)203基因檢測、優(yōu)選51基因檢測及MSI微衛(wèi)星不穩(wěn)定檢測等產(chǎn)品，具有一定的適用性，也比較符合該領(lǐng)域研究的發(fā)展方向。徐教授說，通過春曉計劃，我們希望借助公司提供的資源開展回顧性研究總結(jié)經(jīng)驗(yàn)，并為繼續(xù)深入探究結(jié)直腸癌治療和預(yù)后相關(guān)基因提供支撐，為指導(dǎo)結(jié)直腸癌精準(zhǔn)醫(yī)療提供借鑒，從而針對性地提高醫(yī)療水平，把有限的資源用在刀刃上。

小結(jié)

基因檢測對臨床實(shí)踐的推動作用越來越明顯，如何慶泗教授所說，基因檢測對攻克腫瘤有不可替代的作用?；诨驒z測的結(jié)直腸癌精準(zhǔn)醫(yī)療已經(jīng)有了良好的開端，而春曉計劃的實(shí)施將促進(jìn)既有成果在臨床層面的深入廣泛開展。結(jié)直腸癌的精準(zhǔn)醫(yī)療，我們在路上。