免疫療法CAR-T顱內(nèi)直接注射，消滅實(shí)體瘤

2018-02-26 來(lái)源：愛(ài)諾美康標(biāo)簽：掌上醫(yī)生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護(hù)膚

摘要：雖然在此次膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的治療中，患者未出現(xiàn)嚴(yán)重的藥物毒性作用，但CAR-T的安全性仍然值得研究者密切關(guān)注。

近來(lái)，在國(guó)外各大學(xué)術(shù)網(wǎng)站中出現(xiàn)得最多的一個(gè)字眼就是：CAR-T療法：《CAR-T療法在治療腫瘤中的新進(jìn)展》、《CAT-T細(xì)胞療法使膠質(zhì)母細(xì)胞瘤得到了奇跡般的緩解》，這些新聞的最大看點(diǎn)莫過(guò)于核心詞——CAT-T!

此前，一項(xiàng)發(fā)表在臨床領(lǐng)域頂級(jí)期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上的研究表明：先前僅能用來(lái)治療白血病的“CAR-T”療法在一名膠質(zhì)母細(xì)胞瘤合并脊柱轉(zhuǎn)移患者體內(nèi)成功消滅了所有的實(shí)體腫瘤。

“成功消滅”！還是最難搞的“膠質(zhì)母細(xì)胞瘤”！

這樣的研究成果讓醫(yī)學(xué)界的每一位腫瘤人都為之驚喜！

對(duì)腫瘤不陌生的業(yè)內(nèi)人士都會(huì)知道：膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是一種致死性腫瘤。

先前，能夠?qū)λ湫Ч寞煼ㄊ欠浅Ｉ俚?，但是新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志報(bào)告的這一例卻成功地通過(guò)免疫療法消滅了“膠母”。

這次的成功給了腫瘤學(xué)家們治療顱內(nèi)腫瘤提供了新的思路。

CityofHope癌癥研究中心神經(jīng)外科主任BehnamBadie在用此種療法治療病人的時(shí)候，開(kāi)始常常是提心吊膽的，整夜都是無(wú)法安心入睡的，因?yàn)樯虏∪艘驗(yàn)槭裁淳o急情況他要被隨時(shí)趕往醫(yī)院。但事實(shí)上，這個(gè)療法是非常安全并且保險(xiǎn)的！

RichardGrady

他是一名50歲的右顳葉復(fù)發(fā)性多發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤男性患者，多個(gè)腫瘤一連串地在他腦中生長(zhǎng)。一開(kāi)始，他接受了包括腫瘤切除手術(shù)、放療和替莫唑胺化療在內(nèi)的所有可行治療方法，但在診斷六個(gè)月后，MRI和PET-CT檢查都顯示腫瘤再次復(fù)發(fā)。

傳統(tǒng)治療并不是很理想，于是，走投無(wú)路的Richard加入了CityofHope癌癥研究中心的1期臨床研究。研究人員通過(guò)MRI定位了Richard腦部的5個(gè)進(jìn)展性顱內(nèi)病灶，包括通過(guò)手術(shù)切除的三個(gè)病灶，分別是橫跨右側(cè)顳葉與枕葉最大個(gè)的T1和右側(cè)額葉的T2和T3，及未經(jīng)手術(shù)切除的左側(cè)顳葉T4和T5小病灶。研究者還監(jiān)測(cè)出Richard體內(nèi)的IL13Rα2蛋白表達(dá)在不同的腫瘤組織表達(dá)不均勻，但原發(fā)和復(fù)發(fā)的腫瘤細(xì)胞均顯示IL13Rα2陽(yáng)性。

研究者運(yùn)用CAR-T療法，在Richard的血液中提取出免疫T細(xì)胞，并重新加工使其特異性地針對(duì)IL13Rα2靶點(diǎn)，最后再重新輸入Richard體內(nèi)。

此次采用的是腦室內(nèi)注射方法，且注射點(diǎn)位于T1附近，計(jì)劃一共要注射16次。

老實(shí)來(lái)說(shuō)：選擇CAR-T治療確實(shí)是研究者們的孤注一擲，因?yàn)镽ichard的腫瘤呈高度侵襲性，預(yù)后很差。需要處理的包括多灶性柔腦膜病灶、去分化膠質(zhì)母細(xì)胞瘤等，腫瘤的增值率超過(guò)60%。這是個(gè)極大的挑戰(zhàn)。

第一療程持續(xù)了6周時(shí)間，最大的T1保持原態(tài)，而MRI檢查顯示未經(jīng)手術(shù)移除T4-5以及復(fù)發(fā)的病灶T6-7生長(zhǎng)都在進(jìn)展。此外，Richard出現(xiàn)了下肢麻痹癥狀，才發(fā)現(xiàn)腫瘤已經(jīng)有了新的脊柱轉(zhuǎn)移，包括一個(gè)直徑18mm的“大個(gè)子”和幾個(gè)不到4mm的“小跟班”！這些結(jié)果表明，雖然顱腔內(nèi)的CAR-T注射治療能夠抑制注射處原發(fā)病灶（T1）的復(fù)發(fā)，卻難以控制較遠(yuǎn)距離的腫瘤。

緊接著，研究者吸取教訓(xùn)和經(jīng)驗(yàn)，將IL13Rα2-CART細(xì)胞繼續(xù)注射入右側(cè)腦室。

經(jīng)過(guò)3次注射后（治療第133天），研究者驚喜地發(fā)現(xiàn)所有顱內(nèi)及脊柱內(nèi)的腫瘤都在縮小，縮小幅度高達(dá)77%！在第5次注射（治療第190天）時(shí)，word哥，所有的腫瘤都消失了！

在接受了5次的注射治療之后，進(jìn)入到了鞏固治療的階段，所有的腫瘤需要繼續(xù)進(jìn)行分解，這個(gè)時(shí)候，已經(jīng)無(wú)法從MRI或者是PET-CT的檢查中辨認(rèn)出癌細(xì)胞了。更加讓人驚奇的是：在進(jìn)行顱內(nèi)IL13Rα2-CART細(xì)胞注射后，脊柱中的兩處轉(zhuǎn)移灶也完全被移除。在治療的108天至284天中，Richard都未系統(tǒng)性服用地塞米松，也由此回到了他最?lèi)?ài)的親人和朋友身邊，繼續(xù)正常的生活。

Richard在接受治療后的七個(gè)半月里，沒(méi)有任何一個(gè)原始腫瘤（T1-7）復(fù)發(fā)。然而可惜的是，在治療后的第228天，Richard腦中終于又出現(xiàn)了四處新發(fā)病灶。

不過(guò)，新腫瘤與之前的7個(gè)并不相鄰，甚至相隔甚遠(yuǎn)。這也表明CAR-T療法仍然對(duì)注射區(qū)域存留一定影響?；叵肫鸬谝淮沃委熯h(yuǎn)隔腫瘤灶（T4-T7）的不理想，這個(gè)結(jié)果或許“有跡可循”。目前，真正的復(fù)發(fā)原因仍在調(diào)查之中，不過(guò)已有初步結(jié)果顯示，IL13Rα2的表達(dá)量確實(shí)減少了。

面對(duì)這樣神奇的治療效果，眾人在驚喜連連的同時(shí)也存在很大的質(zhì)疑......

大家疑惑的是——

這個(gè)研究真的就能夠徹底地解決了CAR-T治療之前不能夠用于實(shí)行腫瘤的問(wèn)題嗎？

這真的就代表著我們已經(jīng)找到最佳的治療方案了嗎？

有些保守的學(xué)者認(rèn)為：這只是CRA-T治療對(duì)抗膠質(zhì)母細(xì)胞瘤有效性的首份報(bào)告，并不具備普遍性，或者說(shuō)這只是為我們?nèi)蘸蟮难芯恐该髁艘粋€(gè)方向。

但是，話說(shuō)回來(lái)，我們對(duì)于CAR-T了解的又有多少呢？

很多業(yè)內(nèi)的人恐怕都不是很清楚。

1、什么是CAR-T治療？

CAR-T，全稱(chēng)是ChimericAntigenReceptorT-CellImmunotherapy，嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法。這是一個(gè)出現(xiàn)了很多年，但是近幾年才被改良使用到臨床上的新型細(xì)胞療法。和其它免疫療法類(lèi)似，它的基本原理就是利用病人自身的免疫細(xì)胞來(lái)清除癌細(xì)胞，但是不同的是，這是一種細(xì)胞療法，而不是一種藥。

2、對(duì)于CAR-T的治療，簡(jiǎn)單地來(lái)說(shuō)就是五步

1、從癌癥病人身上分離免疫T細(xì)胞。

2、利用基因工程技術(shù)給T細(xì)胞加入一個(gè)能識(shí)別腫瘤細(xì)胞，并且同時(shí)激活T細(xì)胞殺死腫瘤細(xì)胞的嵌合抗體，T細(xì)胞立馬華麗變身為高大上的CAR-T細(xì)胞。它不再是一個(gè)普通的T細(xì)胞，它是一個(gè)帶著GPS導(dǎo)航，隨時(shí)準(zhǔn)備找到癌細(xì)胞，并發(fā)動(dòng)自殺性襲擊，與之同歸于盡的“恐怖分子”T細(xì)胞！

3、體外培養(yǎng)，大量擴(kuò)增CAR-T細(xì)胞，一般一個(gè)病人需要幾十億，乃至上百億個(gè)CAR-T細(xì)胞（體型越大，需要細(xì)胞越多）。

4、把擴(kuò)增好的CAR-T細(xì)胞輸回病人體內(nèi)。

5、嚴(yán)密監(jiān)護(hù)病人，尤其是控制前幾天身體的劇烈反應(yīng)（原因后面說(shuō)），搞定收工。

3、CAR-T夠安全么？

CAR-T療法的毒性作用一直是其應(yīng)用推廣上的障礙之一。臨床試驗(yàn)中報(bào)道過(guò)多例死亡。9月26日，Kite制藥公司公布了KTE-C19的II期臨床數(shù)據(jù)的中期分析結(jié)果。治療的完全緩解率達(dá)到了47%。然而，此次參與試驗(yàn)的62名患者中，有1/3患者產(chǎn)生了嚴(yán)重的神經(jīng)毒性，18%的患者受到了細(xì)胞因子釋放綜合征的影響，2人死于KTE-C19相關(guān)的不良反應(yīng)。

雖然在此次膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的治療中，患者未出現(xiàn)嚴(yán)重的藥物毒性作用，但CAR-T的安全性仍然值得研究者密切關(guān)注。

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