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晚期結(jié)直腸癌,西妥昔單抗、瑞戈非尼哪個更好?

摘要:現(xiàn)有證據(jù)支持應(yīng)該繼續(xù)抗VEGF治療(貝伐單抗跨線,或抗VEGFR的TKI瑞戈非尼),最后末線才來使用EGFR單抗如西妥昔單抗。

 當(dāng)?shù)貢r間1月18-20日,2018年美國臨床腫瘤學(xué)會胃腸腫瘤研討會(ASCOGI2018)于美國舊金山召開。本次會議的主題為“多學(xué)科照護(hù):各地實踐,全球成果(MultidisciplinaryCare:LocalPractice,GlobalOutcomes)”。

 
晚期結(jié)直腸癌(mCRC)治療:REVERCE研究的臨床試驗
 
2018年美國臨床腫瘤學(xué)會胃腸腫瘤研討會(ASCOGI)的“結(jié)直腸癌癌摘要快遞(Rapid-FireAbstracts)”專場,作為第一個匯報的REVERCE研究(摘要號#557)應(yīng)該是今年結(jié)直腸癌領(lǐng)域最大的看點,其結(jié)果可能對臨床實踐產(chǎn)生影響。
 
REVERCE研究
 
REVERCE研究:針對既往接受氟尿嘧啶/奧沙利鉑/伊立替康治療失敗的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者,對比瑞戈非尼(R)與西妥昔單抗(C)不同治療順序而產(chǎn)生的治療效果的隨機(jī)Ⅱ期研究。
 
試驗入組條件及分組
 
試驗將符合入組條件的患者按1:1隨機(jī)分為兩組:R-C組:瑞戈非尼(160mg/天,服3周,停1周),連續(xù)治療到疾病進(jìn)展或毒性不可耐受,然后交叉到西妥昔單抗(+/-伊立替康),治療至進(jìn)展或毒性不可耐受;C-R組:相反治療順序。
 
試驗的主要終點是總生存期(OS)。次要終點是2個無進(jìn)展生存期(PFS):按照隨機(jī)后的疾病進(jìn)展(PD)為節(jié)點,第一次PD前的為第一治療階段,記為PFS1,即R-C組的PFS1為使用瑞戈非尼直至疾病發(fā)生進(jìn)展,C-R組則為西妥昔單抗;兩次PD之間的為第二治療階段,記為PFS2,及R-C組為使用瑞戈非尼疾病發(fā)生進(jìn)展后使用西妥昔單抗的PFS,在C-R組則為瑞戈非尼的PFS。
 
研究結(jié)果
 
R-C組C-R組
 
中位OS17.4個月11.6個月
 
PFS12.4個月4.2個月
 
PFS25.2個月1.8個月
 
研究總體顯示并未出現(xiàn)意料之外的毒性譜,但某個藥物的同一副作用,在不同治療階段發(fā)生率明顯不同。
 
影響OS的臨床因素里,多數(shù)分層因素均與總體結(jié)果一致,支持R-C模式優(yōu)于C-R模式。
 
遺憾的是REVERCE研究未能完成預(yù)定入組(原計劃需要180個樣本量,但最終只有132個),且無隨機(jī)前的一線治療信息,盡管如此,該研究還是帶來了很好的臨床啟示。
 
REVERCE研究的啟示
 
KRAS/RAS野生型mCRC,目前主要的靶向治療有兩大類,抗EGFR(西妥昔單抗,帕尼單抗)和抗VEGF(貝伐珠單抗及其他小分子TKI,例如瑞戈非尼等)。關(guān)于治療順序,單抗類治療中已經(jīng)有很多頭對頭研究,例如德國的FIRE-3研究和美國的CALGB80405研究是關(guān)于西妥昔單抗和貝伐珠單抗比較的全球最著名的兩個大型隨機(jī)對照研究(RCT)。早期研究結(jié)果相互有矛盾,F(xiàn)IRE-3研究顯示一線使用西妥昔單抗療效OS期優(yōu)于一線使用貝伐珠單抗,但美國研究CALGB80405則顯示一線不管使用哪一個單抗,OS沒有差異。2016年發(fā)現(xiàn)左右半mCRC的療效差異后,這種矛盾的現(xiàn)象基本得到了解答:右半mCRC,一線使用貝伐珠單抗療效更優(yōu),而左半mCRC則相反,首先使用抗EGFR單抗更優(yōu)。隨后,國際主要學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)包括NCCN、ESMO紛紛出臺指南,限制EGFR單抗在右半患者中的使用。
 
無論怎樣,這兩個大型研究的結(jié)果告訴我們,在RAS野生型的左半mCRC患者中一線使用EGFR的西妥昔單抗,療效要優(yōu)于一線使用抗VEGF的貝伐珠單抗(FIRE-3的OS期差異為10.3個月,CALGB80405的OS期差異為6.7個月)。
 
將近期這些研究結(jié)果全部匯總分析,不得不讓我們思考這樣一個問題:前期的抗血管生成治療,影響了后續(xù)的抗EGFR治療療效,可見對RAS/BRAF野生型左半mCRC患者,抗EGFR與抗VEGF的順序布局很重要。REVERCE結(jié)果支持一線貝伐珠單抗治療失敗后,具有抗血管生成效應(yīng)的瑞戈非尼序貫西妥昔單抗,要優(yōu)于西妥昔單抗序貫瑞戈非尼;但換一個角度看,如此用法也許EGFR單抗的價值沒有發(fā)揮出來。
 
總結(jié)
 
RAS/BRAF野生型的左半mCRC患者,靶向治療的順序是有意義的,醫(yī)生有義務(wù)結(jié)合現(xiàn)有臨床研究數(shù)據(jù)提供的證據(jù),以及客觀治療條件,為患者在治療之初就進(jìn)行合理科學(xué)的整體規(guī)劃,對于有條件使用兩類靶向藥物的患者,最佳的靶向組合策略也許應(yīng)該是一線EGFR單抗,然后貝伐珠單抗、TKI(瑞戈非尼)等,這樣才能把每一個藥物的效應(yīng)發(fā)揮到最大。而一旦一線治療選擇了貝伐珠單抗,現(xiàn)有證據(jù)支持應(yīng)該繼續(xù)抗VEGF治療(貝伐單抗跨線,或抗VEGFR的TKI瑞戈非尼),最后末線才來使用EGFR單抗如西妥昔單抗。
 
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