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癌癥之王的早期“遷徙”之路!

2018-02-03 來源:轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)  標(biāo)簽: 掌上醫(yī)生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護(hù)膚
摘要:從機(jī)制上講,不同的致癌作用和劑量會沿著不同的進(jìn)化路線進(jìn)化,得到明確的等位基因狀態(tài)和/或標(biāo)志性腫瘤抑制因子改變(Cdkn2a,Trp53,Tgfβ通路)組合的允許。

 突變景觀與表型的相關(guān)性不足限制了我們對胰腺導(dǎo)管腺癌(PDAC)發(fā)病機(jī)制和轉(zhuǎn)移的理解。最近,研究人員發(fā)現(xiàn)人類PDAC前體中突變型KRAS的基因劑量增加,這推動了早期的腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移,從而使早期PDAC傳播合理化。

 
胰腺癌那樣具有侵略性的惡性腫瘤的根源難以尋覓。盡管如此,慕尼黑科技大學(xué)(TUM)科學(xué)家已經(jīng)揭示了胰腺癌早期發(fā)生的突變事件,并解釋了它最終如何迅速成長和擴(kuò)散。
 
由RolandRad博士和DieterSaur博士教授領(lǐng)導(dǎo)的TUM團(tuán)隊(duì)明確了胰腺癌沿各種突變路徑所發(fā)生的特定基因擴(kuò)增?;旧?,某些基因不僅發(fā)生突變,而且被不斷復(fù)制,進(jìn)而推動胰腺導(dǎo)管腺癌(PDAC)的早期腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移。
 
這項(xiàng)研究以“EvolutionaryRoutesandKRASDosageDefinePancreaticCancerPhenotypes”為題發(fā)表于1月24日的《Nature》雜志上。
 
為了研究在細(xì)胞增殖中起關(guān)鍵作用的癌基因KRAS(其在90%的所有人類胰腺腫瘤中被激活),TUM科學(xué)家開發(fā)了“轉(zhuǎn)移性PDAC小鼠的細(xì)胞培養(yǎng)”技術(shù)。
 
Saur教授解釋說:“小鼠模型使我們能夠在分子水平密切地觀察和有效地檢查癌癥發(fā)展的復(fù)雜過程:從健康細(xì)胞到癌癥前兆,直到侵襲性腫瘤,并傳播到其他器官”。
 
轉(zhuǎn)移性PDAC小鼠的細(xì)胞培養(yǎng)
 
在誘導(dǎo)KRAS突變之后,研究人員還在所謂的腫瘤抑制基因中觀察到其他突變。在健康的細(xì)胞中,這些保護(hù)性基因可防止癌癥的發(fā)展。然而,當(dāng)這些基因突變時(shí),TUM研究人員發(fā)現(xiàn),突變的KRAS基因或其他癌癥基因可能會被擴(kuò)增。哪些基因被擴(kuò)增似乎取決于哪些腫瘤抑制基因受到影響,以及它們的功能受損的程度。
 
突變KRAS基因劑量增加在PDAC進(jìn)化早期發(fā)生并驅(qū)動轉(zhuǎn)移
 
研究人員通過功能研究和人類數(shù)據(jù)整合細(xì)胞培養(yǎng)基因組、轉(zhuǎn)錄組和腫瘤表型,揭示了致癌劑量變化對細(xì)胞形態(tài)的可塑性、組織病理學(xué)和臨床結(jié)果的廣泛影響,這些腫瘤細(xì)胞具有侵襲性未分化表型的最高KrasMUT水平。并且,他們還確定了雜合的KrasMUT可與其他致癌基因(Myc,Yap1或Nfkb2)協(xié)同驅(qū)動腫瘤發(fā)生,但其轉(zhuǎn)移能力較低。
 
只有在細(xì)胞的內(nèi)在保護(hù)機(jī)制被關(guān)閉并且劑量放大發(fā)生后,腫瘤才會最終形成。細(xì)胞跟隨哪個(gè)途徑、涉及哪些基因,在很大程度上決定了胰腺腫瘤的特征。
 
文章作者說:“從機(jī)制上講,不同的致癌作用和劑量會沿著不同的進(jìn)化路線進(jìn)化,得到明確的等位基因狀態(tài)和/或標(biāo)志性腫瘤抑制因子改變(Cdkn2a,Trp53,Tgfβ通路)組合的允許。因此,突變上的限制和意外事件直接導(dǎo)致致癌劑量增加和沿著明確途徑的變化,從而推動PDAC的早期發(fā)展并形成其下游生物學(xué)效應(yīng)。劑量擴(kuò)增模型第一次允許鑒定和解釋腫瘤侵襲性和轉(zhuǎn)移的遺傳模式。”
 
該研究的主要作者SebastianMüller指出:“因此,由于存在額外的基因拷貝,細(xì)胞似乎放大了生長信號。這種腫瘤發(fā)展過程中的劑量放大模型在以前并沒有被考慮過。研究還表明,隨著突變KRAS拷貝數(shù)量的增加,腫瘤的侵襲性和轉(zhuǎn)移能力也增加”。
 
“有跡象表明,我們的發(fā)現(xiàn)構(gòu)成了腫瘤發(fā)展的一個(gè)基本原則,在其他癌癥中發(fā)揮了重要作用,”Rad教授說,“我們現(xiàn)在正在研究癌癥生物學(xué)的新見解并通過它們開發(fā)新的治療策略”。
 
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